發(fā)布時(shí)間：2020-08-05 16:31

【摘要】：研究表明藥物在動(dòng)物體內(nèi)的代謝受到諸多環(huán)境因素的影響,為探討環(huán)境因素對(duì)藥物在魚體內(nèi)代謝及機(jī)制的影響,選取是我國主要冷水性養(yǎng)殖魚類虹鱒作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,動(dòng)物專用抗菌藥物恩諾沙星作為實(shí)驗(yàn)藥物,實(shí)驗(yàn)室條件控制溫度、流速及光照強(qiáng)度等條件,應(yīng)用高效液相色譜法(HPLC)法檢測(cè)藥物含量,并對(duì)主要藥物代謝酶細(xì)胞色素P450酶系(CYP3A-27)和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GST)的基因表達(dá)變化進(jìn)行研究。溫度實(shí)驗(yàn)由試驗(yàn)室自動(dòng)循環(huán)水族缸調(diào)控5℃、10℃及15℃三個(gè)實(shí)驗(yàn)溫度,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)溫度下恩諾沙星在虹鱒體內(nèi)的代謝過程均符合一級(jí)吸收二室開放模型,藥動(dòng)學(xué)方程分別為:C=2.50e~(-0.01t)+1.96e~(-0.90t)-4.46e~(-0.52t)、C=2.01e~(-8.55t)+2.75e~(-0.02t)-4.76e~(-0.39t)、C=10.41e~(-2.06t)+1.05e~(-0.04t)-11.46e~(-0.89t)。恩諾沙星在虹鱒血漿中的達(dá)峰時(shí)間T_(max)分別為8.67h、4.78h和2.39h;分布半衰期T1/2α分別為0.86h、0.8h和0.77h;消除半衰期T1/2β分別為49.18h、45.81h和38.35h;峰濃度Cmax分別為3.34μg/L、2.91μg/L和1.78μg/L;藥時(shí)曲線下面積AMC分別為140.49μg/(L·h)、130.40μg/(L·h)和112.78μg/(L·h)。肌肉和肝臟中藥物代謝規(guī)律類似于血漿。說明溫度對(duì)藥物的影響主要表現(xiàn)在溫度升高達(dá)峰時(shí)間縮短,消除加快,達(dá)峰濃度有下降的趨勢(shì)。流速實(shí)驗(yàn)由試驗(yàn)室魚類生態(tài)測(cè)量儀設(shè)置8cm/s、16cm/s和24cm/s三個(gè)實(shí)驗(yàn)流速,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)流速下恩諾沙星在虹鱒體內(nèi)的代謝過程均符合一級(jí)吸收二室開放模型,藥動(dòng)學(xué)方程分別為:C=2.69e~(-0.01t)+0.83e~(-0.84t)-3.52e~(-2.05t)、C=6.75e~(-0.06t)+0.55e~(-0.79t)-7.30e~(-2.65t)、C=0.93e~(-0.32t)+5.44e~(-0.03t)-6.37e~(-1.59t)。在虹鱒血漿中,8cm/s、16cm/s和24cm/s三個(gè)流速條件下恩諾沙星的分布半衰期T1/2α分別為5.47h、2.16h和0.27h;消除相半衰期T1/2β分別為26.54h、6.93h和2.13h;吸收相半衰期T1/2ka分別為7.68h、5.00h和2.01h;藥時(shí)曲線下面積AΜC分別為119.18μg/(L·h)、139.86μg/(L·h)和142.45μg/(L·h);達(dá)峰時(shí)間T_(max)分別為8.57h、6.03h和4.04h;峰濃度Cmax分別為2.91μg/L、2.83μg/L、2.61μg/L。說明在血漿中流速對(duì)藥物代謝的影響主要表現(xiàn)在流速升高達(dá)峰時(shí)間縮短,消除加快,達(dá)峰濃度有下降趨勢(shì),消除分布速率加大;肝臟、肌肉中恩諾沙星的藥動(dòng)學(xué)特征與血漿有所不同,肝臟、肌肉中藥物的達(dá)峰時(shí)間和峰濃度并不與流速成正比。光照實(shí)驗(yàn)由外加光源,通過改變白熾燈距離水面高度調(diào)節(jié)500LX、1000LX及1500LX三個(gè)實(shí)驗(yàn)光照強(qiáng)度,光照強(qiáng)度由照度計(jì)測(cè)定。結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)光照強(qiáng)度下恩諾沙星在虹鱒體內(nèi)的代謝過程均符合一級(jí)吸收二室開放模型,在虹鱒血漿中恩諾沙星的藥動(dòng)學(xué)方程分別為:C=4.90e~(-1.99t)+1.16e~(-0.01t)-6.06e~(-1.47t)、C=1.23e~(-3.02t)+1.34e~(-0.01t)-2.57e~(-1.65t)、C=9.10e~(-3.45t)+1.12e~(-0.03t)-10.22e~(-2.54t)。虹鱒血漿中恩諾沙星的分布半衰期T1/2α分別為0.70h、0.35h和0.20h;消除相半衰期T1/2β分別為89.32h、81.33h和22.48h;吸收相半衰期T1/2ka分別為3.59h、1.41h和0.41h;藥時(shí)曲線下面積AΜC分別為149.22μg/(L·h)、128.61μg/(L·h)和121.39μg/(L·h);達(dá)峰時(shí)間T_(max)分別為6.39h、8.07h和3.99h;峰濃度Cmax分別為2.71μg/L、2.83μg/L、2.91μg/L。表明光照強(qiáng)度對(duì)藥物的影響主要表現(xiàn)為光照強(qiáng)度增強(qiáng)藥物峰濃度降低,吸收分布速率加大,但達(dá)峰時(shí)間和消除速率沒有因?yàn)楣庹諒?qiáng)度的增強(qiáng)而減短變小。流速對(duì)肝臟中藥物代謝酶基因的表達(dá)量的影響表現(xiàn)為:流速增大,CYP3A-27和GST基因的表達(dá)量呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢(shì),CYP3A-27的表達(dá)量在流速為16cm/s時(shí)最高,GST的表達(dá)量則在8cm/s時(shí)最高;溫度對(duì)肝臟中藥物代謝酶基因的表達(dá)量的影響表現(xiàn)為:溫度升高,CYP3A-27和GST基因的表達(dá)量呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢(shì),CYP3A-27和GST在5℃和15℃的表達(dá)量相對(duì)較高,并且大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)兩個(gè)基因在5℃和15℃時(shí)表達(dá)量高于10℃時(shí)的表達(dá)量。本實(shí)驗(yàn)表明,3中環(huán)境因子中:水體溫度的升高對(duì)恩諾沙星在虹鱒體內(nèi)吸收分布的影響最明顯,恩諾沙星的吸收分布均會(huì)隨著水溫的升高加快;血漿中藥物濃度隨流速度升高呈現(xiàn)下降趨勢(shì),但對(duì)肝臟、肌肉中恩諾沙星的吸收分布影響不大;血漿中藥物峰濃度隨著光照強(qiáng)度的增強(qiáng)呈下降趨勢(shì);流速和溫度均會(huì)影響CYP3A-27和GST基因的表達(dá)量,兩者均隨流速和溫度的升高呈現(xiàn)出先升高后下降的趨勢(shì)。
【學(xué)位授予單位】：上海海洋大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：S948

【參考文獻(xiàn)】

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8 張U

本文編號(hào)：2781744