發(fā)布時(shí)間：2021-01-29 01:14

　　增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性一直是當(dāng)今輻射生物學(xué)研究的重點(diǎn)方向之一。線粒體依賴的凋亡信號(hào)是腫瘤放療的核心通路,腫瘤細(xì)胞會(huì)通過誘導(dǎo)凋亡信號(hào)紊亂產(chǎn)生輻射抗性,因此如何提高腫瘤對(duì)射線的敏感性是臨床腫瘤放療面臨的突出問題。近期有文獻(xiàn)報(bào)道了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與調(diào)控輻射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程,但是詳細(xì)的分子機(jī)制尚未闡明。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶家族（protein disulfide isomerase family proteins,PDIs）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中重要的調(diào)控因子,具有二硫鍵異構(gòu)酶活性和分子伴侶活性,PDIs表達(dá)失調(diào)會(huì)嚴(yán)重影響腫瘤對(duì)凋亡信號(hào)的響應(yīng)。本研究使用生物信息學(xué)工具篩選出PDI家族中與癌癥預(yù)后密切相關(guān)的8種蛋白,發(fā)現(xiàn)PDI家族中與癌癥關(guān)系最密切的蛋白:PDIA1（也稱作PDI或P4HB）。其次本課題探究了輻射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)理以及PDI在輻射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的作用及機(jī)制。主要研究結(jié)果如下:1.篩選PDI家族中對(duì)癌癥有顯著影響的蛋白:我們首先分析了 PDI家族蛋白的轉(zhuǎn)錄情況,通過ONCOMIN數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)PDIs在腎癌中轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)最明顯。其次在轉(zhuǎn)錄水平（生存分析,ROC分析,構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)... 

【文章來源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：107 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的多種機(jī)制［２１］??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ｒａｄｉａｔｉｏｎ?ｉｎｄｕｃｅｄ?ｃｅｌｌ?ｄｅａｔｈ??

導(dǎo)致線粒體外膜透化（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ?ｏｕｔｅｒｍｅｍｂｒａｎｅ?ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ＭＯＭＰ），釋??放細(xì)胞色素Ｃ，產(chǎn)生凋亡小體，激活下游的ｃａｓｐａｓｅ－９酶原，最終啟動(dòng)凋亡［３２］。此??夕卜，輻射也可以直接增加線粒體中〇２’的形成，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞色素Ｃ的釋放［３５］。??１．２．２?Ｂｅ卜２家族成員??Ｂｃｌ－２蛋白家族中促凋亡蛋白可以誘導(dǎo)ＭＯＭＰ，導(dǎo)致線粒體膜間隙蛋白的不??可逆地釋放，隨后ｃａｓｐａｓｅ蛋白被活化，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。Ｂｃｌ－２家族蛋白的親??和性和相對(duì)豐度決定了?Ｂｃｌ－２家族抗凋亡和促凋亡蛋白之間的相互作用平衡，從而??調(diào)節(jié)ＭＯＭＰ。??Ｂｃｌ－２家族根據(jù)其主要功能分為三組：抗凋亡蛋白，ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白和促凋亡效??應(yīng)蛋白。所有Ｂｃｌ－２家族蛋白都含有ＢＨ３結(jié)構(gòu)域，四種ＢＨ結(jié)構(gòu)域使Ｂｃｌ－２蛋白質(zhì)??之間能夠產(chǎn)生直接相互作用［３６］。抗凋亡和促凋亡效應(yīng)蛋白包含全部４個(gè)ＢＨ結(jié)構(gòu)??域，采用高度保守的三級(jí)結(jié)構(gòu)，形成疏水ＢＨ３結(jié)構(gòu)域結(jié)合溝，作為其它家族成員??ＢＨ３結(jié)構(gòu)域的受體。ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白質(zhì)被細(xì)分為活化劑和敏化劑蛋白質(zhì)，僅包含ＢＨ３??結(jié)構(gòu)域［３７］。??

??哺乳動(dòng)物抗凋亡Ｂｃｌ－２家族蛋白（圖１．３）：包括Ｂｃｌ－２，?Ｂｃｌ－ｘＬ，?Ｂｃｌ－Ｗ（?ＢＣＬ２Ｌ２），??Ｍｃｌ－ｌ，?ＢＦＬ－１?（在小鼠中稱為Ａ１）和Ｂｃｌ－Ｂ?（也稱為ＢＣＬ２Ｌ１０）?［３９］。抗凋亡蛋白??也存在于其它多細(xì)胞生物中，包括秀麗隱桿線蟲中的ＣＥＤ－９。哺乳動(dòng)物抗凋亡蛋??白含有所有４個(gè)ＢＨ基序。抗凋亡的Ｂｃｌ－２成員通常通過（ｘ９螺旋定位于線粒體外??膜（ＭＯＭ）?［４°］。這些抗凋亡蛋白能夠隔離促凋亡蛋白，并阻止ＭＯＭＰ和隨后的??凋亡。凋亡逃避是癌癥的標(biāo)志之一，在腫瘤中通常能發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白過表達(dá)或者??促凋亡蛋白突變及表達(dá)降低［４１］。抗凋亡蛋白通過兩種方式來抑制凋亡進(jìn)程［４２］：與??促調(diào)亡ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白結(jié)合通常被稱為模式１，與促調(diào)亡效應(yīng)蛋白（Ｂａｋ或Ｂａｘ）結(jié)合??可稱為模式２。??ＢＨ３－ｏｎｌｙ?蛋白：包括?Ｂａｄ，Ｂｉｄ，?Ｂｉｋ?（Ｂｌｋ），Ｂｉｍ，Ｂｍｆ，Ｈｒｋ?（Ｄｐ５），?Ｎｏｘａ??和Ｐｕｍａ。根據(jù)ＢＨ３－ｏｎｌｙ蛋白如何促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可以將它們激活因子或致敏因??子。激活因子為Ｂｉｄ、Ｂｉｍ和Ｐｕｍａ


本文編號(hào)：3006015