目的:毒品成癮已成為嚴重威脅人類健康和社會穩(wěn)定的全球性問題。毒品成癮的核心問題是戒斷后的高復(fù)吸率。病理性成癮記憶及其導(dǎo)致的主觀心理渴求是導(dǎo)致成癮者復(fù)吸的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿對阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病具有保護作用,但是其對成癮性記憶的影響知之甚少。本研究擬通過建立小鼠條件性位置偏愛(CPP)模型,觀察鹽酸小檗堿對嗎啡誘導(dǎo)的CPP消退及重燃的影響,以評價其對嗎啡成癮記憶消退和復(fù)吸過程的干預(yù)作用;建立大鼠可卡因靜脈自身給藥(SA)模型印證鹽酸小檗堿的干預(yù)作用;并進一步探討哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在可卡因成癮中的作用及鹽酸小檗堿的干預(yù)機制,為毒品成癮的防治提供實驗依據(jù)。方法:1腹腔注射10 mg/kg嗎啡進行程序性訓(xùn)練7天,建立小鼠CPP模型。然后進行消退訓(xùn)練7天,期間給予不同劑量的鹽酸小檗堿(10 mg/kg、25mg/kg、50 mg/kg)灌胃處理,觀察鹽酸小檗堿對嗎啡誘導(dǎo)的CPP消退的影響;再以腹腔注射5mg/kg嗎啡進行點燃,觀察其對嗎啡誘導(dǎo)的CPP重燃的影響。2按照FR1訓(xùn)練程序?qū)Υ笫筮M行10天(10d)的可卡因頸靜脈自身給藥訓(xùn)練,建立大鼠SA模型;然后給予鹽酸小檗堿(20 mg/kg,i.p)進行干預(yù),觀察鹽酸小檗堿對覓藥行為消退的影響,再以腹腔注射5mg/kg可卡因進行點燃,觀察其對覓藥行為重燃的影響。3在建立大鼠SA模型基礎(chǔ)上,給予鹽酸小檗堿(20 mg/kg,i.p)進行干預(yù),將達到消退標準大鼠放回籠中飼養(yǎng),每隔兩周進行一次測試,觀察對大鼠覓藥行為自發(fā)恢復(fù)的影響。4在可卡因SA消退訓(xùn)練的第1天(d1)和第10天(d10),訓(xùn)練結(jié)束后1h內(nèi)斷頭取腦,使用Western blot方法檢測鹽酸小檗堿分別作用1d和10d對可卡因自身給藥大鼠前額葉皮質(zhì)(mPFC)內(nèi)mTOR通路rps6和p-rps6蛋白表達的影響。結(jié)果:1.鹽酸小檗堿對嗎啡CPP消退和重燃的影響:在消退訓(xùn)練期用25mg/kg和50 mg/kg的鹽酸小檗堿干預(yù)顯著促進了嗎啡CPP消退過程,并抑制了小劑量嗎啡引起的CPP重燃;而10 mg/kg鹽酸小檗堿對消退和重燃的作用均無影響。2.鹽酸小檗堿對可卡因SA消退和重燃的影響:在消退訓(xùn)練期用20mg/kg的鹽酸小檗堿進行干預(yù)顯著促進了可卡因SA覓藥行為的消退過程,并能抑制了小劑量可卡因引起的SA重燃。3.鹽酸小檗堿對可卡因覓藥行為自發(fā)恢復(fù)的影響:于消退恢復(fù)期第四周恢復(fù)覓藥行為,而在消退訓(xùn)練期用20 mg/kg的鹽酸小檗堿進行干預(yù)顯著抑制了可卡因SA覓藥行為的自發(fā)恢復(fù)。4.在可卡因SA消退訓(xùn)練期給予20 mg/kg的鹽酸小檗堿進行干預(yù)的大鼠mPFC中p-rps6表達d10比d1明顯升高,rps6的表達無明顯變化;生理鹽水對照組大鼠mPFC中rps6及p-rps6的表達無明顯變化。結(jié)論:1.鹽酸小檗堿可以抑制小劑量嗎啡及可卡因引起的重燃。2.鹽酸小檗堿能夠促進消退記憶的形成,抑制原有成癮記憶的表達。3.鹽酸小檗堿引起rps6的磷酸化,可能是通過mTOR信號通路增強學(xué)習(xí)記憶過程。
【學(xué)位單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.64
【部分圖文】：

圖 1.2 鹽酸小檗堿對嗎啡誘導(dǎo) CPP 消退的影響Fig1.2 Effects of berberine on the extinction of morphine induced CPP .Threedoses of berberine (10/25/50 mg/kg,ig) were injected immediately after theextinction training.The extinction procedure was performed over 7days. Thedata are expressed as the mean±S.EM. (n=8 for each group, the berberinedoses of 10，25，50 mg/kg, ig). *P<0.05，as compared with MS.#P<0.05, ascompared with d11.

圖 2.1 可卡因誘導(dǎo)自身給藥模型的建立 2.1 Model of cocaine self-administration was established in rats.（A）eline of the experimental procedure. Rats were trained to self-administeravenous cocaine during three 1h daily sessions over 10 days. Twenty-fourrs later, the rats were divided into two groups and given differentipulations: berberine injection (20 mg/kg, i.p.) was administrated 1 hourr to 195 min extinction training; saline injection (0.5 mL, i.p.) wasinistrated 1 hour prior to 195 min extinction training. During thenction sessions, nosepokes were not reinforced with cocaine infusions. rats were then tested for reinstatement of nosepoke responding aftering injections of saline (0.5 mL,i.p.) and cocaine (5 mg/kg, i.p.). Duringreinstatement tests, nosepokes were not reinforced with cocaine.（B）ber of responses (mean±S.E.M.) on the active and inactive nosepokeices during the training phase. **P<0.01, as compared with NS group.

圖 2.2 鹽酸小檗堿對大鼠自身給藥消退的影響Fig 2.2 Effect of berberine on the extinction of cocaine induced SA.(A-B)Number of responses (mean±S.E.M.) on the active and inactive nosepokedevices during the extinction phase . **P<0.01, as compared with CS group
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本文編號：2885315