【摘要】：第一部分 阿爾茨海默病和遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者的腸道微生態(tài)研究目的:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD),亦稱老年性癡呆,是當(dāng)今全球范圍內(nèi)的老年人群中最為常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一,以進(jìn)行性認(rèn)知功能下降為主要的臨床表現(xiàn)。近年來動(dòng)物研究表明,腸腦軸('gut-brain axis')可能參與了AD淀粉樣蛋白沉積的病理過程,在AD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。然而,AD前驅(qū)階段——輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment)期患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能變化的報(bào)道甚少。本研究旨在確定AD(遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)階段和癡呆階段)患者和認(rèn)知正常對(duì)照(normal controls,NC)之間腸道微生態(tài)(intestinal microbiota,IM)的差異,以及IM與AD臨床特征參數(shù)之間的相關(guān)性。方法:共納入97名受試者(33例AD,32例aMCI和32例NC)。收集清晨新鮮糞便標(biāo)本,提取糞便腸道菌群總DNA,通過利用16S rRNA Miseq測(cè)序手段,分析上述受試者腸道細(xì)菌的群落組成情況。利用PICRUSt(基于16S rRNA擴(kuò)增子測(cè)序結(jié)果預(yù)測(cè)微生物群落功能)對(duì)群落系統(tǒng)進(jìn)化調(diào)查來預(yù)測(cè)不同組別受試者IM的功能。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表評(píng)估認(rèn)知功能,臨床癡呆評(píng)分(CDR)量表對(duì)其進(jìn)行認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。Spearman或Pearson相關(guān)分析菌群相對(duì)豐度和認(rèn)知量表參數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果:與aMCI患者和NC對(duì)比發(fā)現(xiàn),AD患者糞便菌群多樣性降低。aMCI、AD和NC組的微生物組成不同。與NC相比,AD組厚壁菌門(Firmicutes)的相對(duì)豐度顯著降低(p=0.008),而變形桿菌門(Proteobacteria)(p=0.024)則顯著富集,在這兩個(gè)門的綱、目和科水平上也觀察到類似的改變。γ變形桿菌(Gammaproteobacteria)、腸桿菌(Enterobacteriales 和Enterobacteraes)的豐度從NC到aMCI和AD逐漸升高。腸桿菌科(Enterobacteriaceae)豐度與CDR得分正相關(guān)(r=0.259,p=0.045),與MMSE得分和MoCA得分負(fù)相關(guān)(r=-0.24,p=0.039;r=-0.32,p=0.04)。擬桿菌門(Bacteroidetes)和瘤胃球菌(Ruminococcaceae)與 MMSE 得分正相關(guān)(r=0.32,p=0.03;r=0.28,p=0.04)。韋榮球菌科(Veillonellaceae)豐度與 MoCA 得分負(fù)相關(guān)(r=-0.21,p=0.042)。此外,KEGG結(jié)果顯示,AD和aMCI患者的糖生物合成和代謝相關(guān)模塊功能增加,AD患者的免疫系統(tǒng)相關(guān)通路功能下降�；趦�(yōu)勢(shì)菌群和差異菌群的判別模型能夠有效地區(qū)分aMCI、AD與NC�；谀c桿菌科豐度的模型能夠區(qū)分AD與aMCI(AUC=0.688),AD 和 NC(AUC=0.698)。結(jié)論:AD患者與aMCI和健康對(duì)照的腸道微生物不同,AD患者腸道菌群多樣性顯著降低,腸桿菌顯著增加,腸道菌群失調(diào)與認(rèn)知功能及疾病嚴(yán)重程度相關(guān),腸道菌群代謝異常和免疫功能失衡可能在AD的病理生理過程中扮演著重要角色。第二部分 遺忘型輕度認(rèn)知障礙的腦腸機(jī)制:基于靜息態(tài)fMRI的病例對(duì)照研究目的:探索遺忘型輕度認(rèn)知障礙患者(aMCI)腸道微生物特征與局部腦活性、神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)分的相關(guān)性。方法:本研究為一項(xiàng)病例對(duì)照研究,納入aMCI患者32例和年齡、性別匹配的正常對(duì)照32例。收集清晨新鮮糞便標(biāo)本,提取糞便腸道菌群總DNA,其中靜息態(tài)功能MRI(resting state functional MRI,rs-fMRI 的 fALFF 方法)用于評(píng)估 aMCI 患者靜息狀態(tài)局部自發(fā)性腦活動(dòng),16srRNA檢測(cè)腸道微生態(tài)組成,MMSE和MoCA量表評(píng)估認(rèn)知功能。Spearman或Pearson相關(guān)分析aMCI患者內(nèi)源性腦活動(dòng)和認(rèn)知功能與腸道菌群結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)模式。結(jié)果:aMCI組的擬桿菌相對(duì)豐度從門到科及屬水平均高于對(duì)照組(p均0.05)。在科水平,aMCI組毛螺菌科豐度降低,韋榮球菌科豐度增加,梭菌科的相對(duì)豐度有下降的趨勢(shì)(2.97%vs 5.78%,p=0.052)。在屬的水平上,aMCI組的瘤胃球菌和布勞特氏菌屬豐度低于正常對(duì)照組(P0.05)。rs-fMRI顯示aMCI在前額葉及左側(cè)小腦fALFF值較對(duì)照組減低,在枕葉,尤其是右側(cè)舌回及距狀回fALFF值增高。相關(guān)性分析表明,aMCI和正常對(duì)照組差異腦區(qū)活性與差異菌群有著不同的關(guān)聯(lián)模式。在aMCI組,擬桿菌從門到屬水平的相對(duì)豐度均與slow4頻段下的右側(cè)顳中回fALFF 值正相關(guān)(r=0.52,p=0.02),與小腦蚓部 fALFF 值負(fù)相關(guān)(r=-0.49,p=0.03)。梭菌科(Clostridiaceae)和布勞特氏菌(Blautia)屬的相對(duì)豐度與slow4頻段下左側(cè)小腦 fALFF 值正相關(guān)(r=0.49,p=0.04;r=0.47,p=0.04)。梭菌科(Clostridiaceae)的相對(duì)豐度還與0.01-0.08Hz頻段右側(cè)舌回的fALFF值正相關(guān)(r=0.51,p=0.02)。在slow 5頻段,厚壁菌門相對(duì)豐度與右側(cè)額下回框部fALFF值負(fù)相關(guān)(r=-0.45,p=0.047)。此外,擬桿菌從門到屬水平與注意力及計(jì)算力正相關(guān)(r=0.51,p=0.02;r=0.36,p=0.037),與三步命令得分負(fù)相關(guān)(r=-0.458,p=0.007)。毛螺菌科及布勞特氏菌屬的相對(duì)豐度分別與復(fù)述(r=0.375,p=0.038)、三步命令得分正相關(guān)(r=0.352,p=0.041);梭菌科的相對(duì)豐度則與定向力得分正相關(guān)(r=0.41,p=0.016);韋榮球菌科與定向力和延遲回憶得分負(fù)相關(guān)(r=-0.34,p=0.049;r=-0.36,p=0.035);瘤胃球菌屬的相對(duì)豐度與命名得分正相關(guān)(r=0.39,p=0.022)。結(jié)論:aMCI患者腸道菌群構(gòu)成及靜息態(tài)下腦自發(fā)活性不同于年齡、性別匹配的正常對(duì)照。aMCI患者可能存在特定腸道菌群-腦自發(fā)活性-認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)模式,這種關(guān)聯(lián)模式在疾病診斷和進(jìn)展預(yù)測(cè)的價(jià)值需要通過大規(guī)�？v向隨訪研究來驗(yàn)證。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R749.16;R445.2
【圖文】：

三組間在年齡、體重指數(shù)、ＭＭＳＥ以及ＭｏＣＡ得分比對(duì)照；ａＭＣＩ，遺忘型輕度認(rèn)知障礙；ＡＤ，阿爾茨海默表的分項(xiàng)組間比較如表２，在視空間執(zhí)行功能、命名、向力領(lǐng)域正常對(duì)照姐與ａＭＣＩ組間無顯著性差異，但均高延遲回憶領(lǐng)域，兩兩對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ｐ＜0．0５）１７逡逑

？Ｕ邋？＜？邋－Ｍ邋４邐４邋ｊ邋－４邐４邐－４邐４邋Ｊ邋－ｔ邋９邋ｔ邋？邋ｔ邋４邋Ｉ邋？邋ｆ逡逑Ｔ［ｌ］邋３．５９９６逡逑圖２邋Ａ韋恩圖；圖２邋Ｂ偏最小二乘辨別分析（ＰＬＳ－ＤＡ）散點(diǎn)圖．逡逑ＮＣ，正常對(duì)照；ａＭＣＩ，遺忘型輕度認(rèn)知障礙；ＡＤ，阿爾茨海默病逡逑表３三組間Ａｌｐｈａ－多樣性比較逡逑，，邐菌群豐度邐菌群多樣性指數(shù)逡逑組別邐逡逑ＡＣＥ邐Ｃｈａｏｌ邐Ｓｈａｎｎｏｎ邐Ｓｉｍｐｓｏｎ逡逑ＮＣ邋２１８．９７邋（５９．４２－３４６．８６）２２２．８８邋（５４．２５－３５６．００）邋４．３７邋（１．２２－６．００）邋０．９０邋（０．３５－０．９７）逡逑ａＭＣＩ邋２０４．８３邋（１０４．４８－４６６．９７）２１５．３８邋（９４．９１邋－４６９．６２邋）邋４．５８邋（邋２．９９－６．１０邋）邋０．９１邋（０．６６－０．９８）逡逑ＡＤ邋１８７．６８邋（９８．４５－３４４．８１）邋１９１．５０邋（９５．５０－３６１．６７）邋４．２３邋（０．４６－５．３３）邋＊＾０．８５邋（０．０９－０．９４）＂＂逡逑＜０．０５，與正常對(duì)照組比；＃ｐ邋＜０．０５，＃＃；？＜０．０］與邋ａＭＣＩ邋組比。逡逑ＮＣ正常對(duì)照；ａＭＣＩ

圖３在門（Ｐｈｙｌｕｍ）分類水平上統(tǒng)計(jì)樣本的差異菌群相對(duì)豐度（ｒｅｌａｔｉｖｅ逡逑ａｂｕｎｄａｎｃｅ，ＲＡ）的對(duì)比。逡逑＊戶＜０．０５，＂＞＜０．０１邋與邋ＮＣ邋比較；＾ｃＯ．ｔ＾＾ｐｃＯ．Ｏｌ邋與邋ａＭＣＩ邋比較。逡逑ｃ＿Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ邐ｃ＿Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ逡逑１．０－１邐１．５－，逡逑丨邋丁邐丁邐＊＊＃逡逑。８＿邋廣￣１邐Ｉ邐丁邐＊＃逡逑邐邐Ｉ邐１．０－邐邐逡逑°－６＇邐＿＿邐｜邐�。掊义希渝澹慑澹蛇姡舆姡迹撸桑咤义希埃矗姡圻娺娺婂澹А鲥澹摺鲥义希姡埃担义希埃玻姡�，邋－邐邋＂邋■邋１邋Ｉ邋Ｉ邋－逡逑NN逡逑0？0邋■邋■邐■邐１邐＝ｔ＝邐邋0？0邐Ｉ邋邐邐邐＾邐邋丨－逡逑

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