【摘要】：膿毒血癥是由細(xì)菌感染或者細(xì)菌感染釋放的內(nèi)毒素導(dǎo)致的多器官功能障礙和全身性系統(tǒng)反應(yīng)綜合征,在膿毒性休克期間,心臟是最容易受累的器官之一。膿毒癥性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC)是一種與感染相關(guān)的心血管疾病。研究表明,臨床上至少有50%的膿毒性休克患者被診斷為膿毒癥性心肌病,這是由心肌功能障礙引起的,預(yù)示著膿毒癥性心肌病的預(yù)后不良。目前對(duì)大腸桿菌和LPS(脂多糖Lipopolysaccharide)誘導(dǎo)的心肌功能障礙的具體機(jī)制知之甚少,而且由于其與膿毒癥自身的因素混雜在一起,導(dǎo)致臨床上對(duì)膿毒癥性心肌病患者的治療效果甚微。為了更好地研究膿毒血癥心肌損傷病程發(fā)展過程中免疫細(xì)胞的作用機(jī)制,課題組進(jìn)行了大量藥物篩選,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能有效抑制小鼠及斑馬魚膿毒癥性心肌病模型的心肌損傷情況。本課題通過研究膿毒癥性心肌病中,小鼠及斑馬魚心臟的病理變化、心肌細(xì)胞的種類和形態(tài)變化、以及心肌細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵蛋白轉(zhuǎn)位后產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子等變化,初步探討二甲雙胍對(duì)膿毒癥性心肌病的保護(hù)作用機(jī)制,為后續(xù)膿毒癥性心肌病的預(yù)防和治療提供新的思緒。(1)膿毒血癥模型組:選擇8周齡雌性C57BL/6J小鼠,在小鼠右下腹部腹腔緩慢注射1m L(1.3×108 CFUs/m L)致死劑量菌;(2)二甲雙胍預(yù)適應(yīng)保護(hù)組(In P):在小鼠右下腹部腹腔緩慢注射1μg/100μL二甲雙胍,間隔2h進(jìn)行腹腔緩慢注射1m L(1.3×108 CFUs/m L)致死劑量菌;(3)二甲雙胍單獨(dú)作用組:在小鼠右下腹部腹腔緩慢注射1μg/100μL二甲雙胍2h;(4)斑馬魚采用LPS浸泡法,其它步驟同上。結(jié)論,二甲雙胍刺激心肌細(xì)胞時(shí),細(xì)胞漿內(nèi)PKC?通過轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜并結(jié)合Caveolin-3,抑制MAPK/JNK信號(hào)通路,通過降低凋亡信號(hào)Bcl-2/Bax蛋白比例,抑制細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌細(xì)胞。同時(shí),在線粒體中,通過調(diào)節(jié)PKC?與IRF4形成復(fù)合物,并可能通過釋放抗炎因子IL-10,TGF-β,發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)作用,從而抑制膿毒癥性心肌病的發(fā)生發(fā)展。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R459.7;R542.2
【圖文】：

防御病原體入侵的第一道防線。TLR 是單通 I 型跨膜蛋白，其特征在于細(xì)胞外多個(gè)富含亮氨酸的重復(fù)序列（Leucine-rich repeats, LRRs）和細(xì)胞內(nèi)單個(gè) Toll/白細(xì)胞介素-1 受體（Toll/interleukin-1 receptor, TIR）結(jié)構(gòu)域，其與白介素-1 受體家族成員的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域同源，指導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。在小鼠和人類中共發(fā)現(xiàn) 13 個(gè) TLRs 的旁系同源物，其中在小鼠中鑒定了 12 個(gè) TLR 家族成員，在人類中鑒定了 10 個(gè)[169]。各種 TLR 通過識(shí)別不同病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecuLar pattern, PAMP）來檢測(cè)不同的病原體（圖 1.1）。研究發(fā)現(xiàn)脂肽和革蘭氏陽性細(xì)菌的其他成分與 TLR1 或 TLR6 一起激活TLR2；LPS 可以激活 TLR4；TLR5 識(shí)別鞭毛蛋白；TLR3 識(shí)別 poly I：C 和雙鏈 RNA（dsRNA）類似物；TLR9 識(shí)別未甲基化的 DNA 和 CpG-寡脫氧核苷酸（CpG-DNA）；單鏈 RNA 及其合成類似物可以激活 TLR7。TLR8，TLR10（僅存在于人類中）和TLR11-13（僅存在于小鼠中）的配體仍然未知。

TLR信號(hào)傳導(dǎo)[170]

Toll樣受體信號(hào)通路[171]

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉輝;馮永文;姚詠明;;膿毒癥治療新進(jìn)展[J];中華重癥醫(yī)學(xué)電子雜志(網(wǎng)絡(luò)版);2018年04期

2 蒲琳琳;李萌;;難治性膿毒癥休克病人的臨床特征與護(hù)理觀察[J];臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志;2019年07期

3 佟小芳;崔元璐;;膿毒癥生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展[J];天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2019年01期

4 莫連芹;汪娟;黃棟;王予川;;膿毒癥患兒病情與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的相關(guān)性分析[J];中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué);2019年01期

5 石齊芳;盛鷹;王樹云;黃秀英;;皮膚花斑評(píng)分對(duì)膿毒癥休克患者預(yù)后的評(píng)估作用[J];內(nèi)科急危重癥雜志;2019年01期

6 段雨辰;黃忠仕;李軍;項(xiàng)琳;;老年膿毒癥的研究進(jìn)展[J];右江醫(yī)學(xué);2019年03期

7 朱冬梅;;分析膿毒癥小鼠炎癥在尿胰蛋白酶抑制劑作用下的影響[J];齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2019年04期

8 史曉翠;王皓琰;熊民興;宋珊;郭煒妍;浦踐一;;經(jīng)皮氧、二氧化碳偏移度與膿毒癥休克的關(guān)系及聯(lián)合試驗(yàn)預(yù)測(cè)診斷價(jià)值的臨床研究[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2019年30期

9 明輝;杜鐵寬;;膿毒癥治療進(jìn)展[J];系統(tǒng)醫(yī)學(xué);2019年07期

10 文柯力;陳雪梅;;膿毒癥合并彌散性血管內(nèi)凝血的機(jī)制及抗凝治療研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2019年09期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 王軍宇;李春盛;;微循環(huán)監(jiān)測(cè)技術(shù)在膿毒癥休克中應(yīng)用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第17次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2014年

2 江穩(wěn)強(qiáng);曾文新;朱高峰;陳純波;黃林強(qiáng);曾紅科;;C反應(yīng)蛋白、白蛋白比值在預(yù)測(cè)尿膿毒癥休克患者急性呼吸窘迫綜合征中的意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第17次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2014年

3 何聰;趙鶴齡;;不同藥物對(duì)膿毒癥休克大鼠誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及內(nèi)皮素、腎臟細(xì)胞凋亡的影響[A];第三屆重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)論文匯編[C];2009年

4 任海波;許衛(wèi)江;;膿毒癥休克治療進(jìn)展[A];第三屆重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)論文匯編[C];2009年

5 盧中秋;;從臨床研究證據(jù)看2012年膿毒癥休克指南的主要變化書面交流[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)第十六次全國急診醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

6 羅建;張偉文;;尿源性膿毒癥休克的治療[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第一屆重癥心臟全國學(xué)術(shù)大會(huì)暨第二屆西湖重癥醫(yī)學(xué)論壇、2013年浙江省重癥醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2013年

7 金鳳衿;;輸新鮮血治療膿毒癥休克3例[A];2000年全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2000年

8 梁艷冰;馬中富;;膿毒癥及膿毒癥休克與止血、凝血紊亂[A];2006年全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

9 唐怡庭;;膿毒癥及腎纖維化相關(guān)炎癥反應(yīng)的靶向干預(yù)研究[A];中國生理學(xué)會(huì)張錫鈞基金第十三屆全國青年優(yōu)秀生理學(xué)學(xué)術(shù)論文綜合摘要、中國生理學(xué)會(huì)第十一屆全國青年生理學(xué)工作者學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2015年

10 熊濱;林勇軍;;小劑量氫化可的松在膿毒癥休克治療中的臨床研究[A];中國病理生理學(xué)會(huì)第九屆全國代表大會(huì)及學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院急診科;基于四個(gè)環(huán)節(jié)辨治膿毒癥[N];中國醫(yī)藥報(bào);2009年

2 本報(bào)深度報(bào)道組記者 王健邋本報(bào)通訊員 馮冰 焦泠;企業(yè)創(chuàng)新的“活水池”[N];南京日?qǐng)?bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 邢志群;膿毒癥急性腎損傷臨床與細(xì)胞周期阻滯的基礎(chǔ)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2019年

2 邱重陽;RVD2對(duì)不同中醫(yī)證型膿毒癥急性肺損傷的保護(hù)作用及其受體檢測(cè)的臨床價(jià)值研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

3 孫瑞強(qiáng);高濃度氫氣對(duì)膿毒癥肺損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

4 張雷;腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8對(duì)膿毒癥小鼠CD4~+CD25~+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫功能的影響及其機(jī)制[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2018年

5 鄭燕華;膿毒癥小鼠病程進(jìn)展中的蛋白質(zhì)組學(xué)變化及IL-22/IL-22R1軸的作用機(jī)制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2019年

6 李明花;二甲雙胍對(duì)膿毒癥性心肌病保護(hù)作用的分子機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2019年

7 王鵬;GDF3對(duì)膿毒癥小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2019年

8 陳婧媛;自噬在膿毒癥致骨骼肌功能障礙和煙堿型乙酰膽堿受體異化重構(gòu)中的作用和機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

9 王杰艷;LPS誘導(dǎo)小鼠肝臟特異lncRNA鑒定及其功能研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

10 田婧;HO-1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬對(duì)膿毒癥肺損傷的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 曾慶波;大黃治療膿毒癥性凝血功能紊亂的臨床研究[D];江西中醫(yī)藥大學(xué);2019年

2 張鵬;S100β/RAGE途徑導(dǎo)致膿毒癥腦病的研究[D];青島大學(xué);2019年

3 閆夢(mèng)瑩;氫氣吸入通過FUNDC1自噬通路減輕膿毒癥引起的肝損傷[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

4 王姣;SOFA評(píng)分聯(lián)合HDL對(duì)老年膿毒癥的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

5 張國鋒;計(jì)劃性腹腔沖洗對(duì)盲腸結(jié)扎穿孔膿毒癥大鼠的影響[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

6 趙巧;涼血解毒方治療熱毒熾盛型膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2019年

7 李依玲;菊苣酸對(duì)膿毒癥大鼠心肌損傷保護(hù)作用的研究[D];南昌大學(xué);2019年

8 趙彥恒;抑制肝臟庫普弗細(xì)胞功能對(duì)膿毒癥大鼠腸粘膜機(jī)械屏障功能的影響及其機(jī)制研究[D];石河子大學(xué);2019年

9 張憶美;不同嚴(yán)重程度膿毒癥大鼠的早期代謝組學(xué)變化及信號(hào)通路研究[D];湖南師范大學(xué);2019年

10 毛銀泉;右美托咪定聯(lián)合淺低溫對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病大鼠認(rèn)知功能的影響[D];南昌大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2773868