【摘要】：目的:為解決傳統(tǒng)磷酸鈣納米�；蜣D(zhuǎn)染效率低、穩(wěn)定性差、難以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)轉(zhuǎn)染等問題,本文在磷酸鈣納米粒的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)構(gòu)建了兩類可以刺激小窩依賴的內(nèi)吞途徑并通過該途徑入胞的新型功能化基因遞送系統(tǒng)。第一類是以傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒為基因壓縮材料,利用BSA可以與細(xì)胞表面結(jié)合,刺激小窩蛋白-1(CAV1)的磷酸化從而促進(jìn)小窩的產(chǎn)生和釋放來介導(dǎo)小窩依賴的內(nèi)吞途徑的獨(dú)特性質(zhì),設(shè)計(jì)構(gòu)建了通過小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入胞的生物蛋白冕功能化修飾的基因載體系統(tǒng)。以期通過BSA生物蛋白冕的引入特異性地刺激小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞,控制傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒的入胞和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,降低網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑引起的在內(nèi)含體和溶酶體中的基因降解,并增加其穩(wěn)定性和生物相容性。第二類是設(shè)計(jì)合成甘露醇修飾的偕二膦酸衍生物(MA-AL),通過偕二膦酸基團(tuán)與Ca~(2+)的配位作用,將MA-AL修飾于磷酸鈣納米粒表面。通過MA-AL激活小窩蛋白-1的磷酸化,增加納米粒通過小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入胞,避免負(fù)載基因在內(nèi)含體和溶酶體的降解,從而減少傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒主要經(jīng)過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入胞導(dǎo)致的基因降解。同時(shí),通過多羥基衍生物MA-AL的引入增加納米粒的穩(wěn)定性,以期得到轉(zhuǎn)染效率高、穩(wěn)定性好、可用于體內(nèi)基因轉(zhuǎn)染的基因遞送系統(tǒng)。方法:1、以傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒為DNA壓縮材料,通過BSA與Ca~(2+)之間的靜電吸附作用,采用兩種方法制備了4個(gè)不同重量比的兩類共8種BSA修飾的有機(jī)-無機(jī)雜化磷酸鈣納米遞送系統(tǒng)BSA-CaP-5/15/30/50-M1和BSA-CaP-5/15/30/50-M2。2、通過偕二膦酸基團(tuán)與Ca~(2+)的配位作用,將甘露醇修飾的偕二膦酸衍生物MA-AL修飾于磷酸鈣納米粒表面,制備得到3種不同修飾度的功能化磷酸鈣納米遞送系統(tǒng)CaP-MA-5、CaP-MA-20和CaP-MA-40。3、采用納米激光粒度測(cè)定儀對(duì)兩大類遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性和zeta電位進(jìn)行表征;通過核酸內(nèi)切酶降解保護(hù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定基因遞送系統(tǒng)對(duì)質(zhì)粒DNA的保護(hù)能力;采用溶血實(shí)驗(yàn)和MTT實(shí)驗(yàn)對(duì)兩類遞送系統(tǒng)的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià);以編碼綠色熒光蛋白的基因?yàn)閳?bào)告基因,采用流式細(xì)胞術(shù)和熒光顯微鏡評(píng)價(jià)兩類基因遞送系統(tǒng)的基因轉(zhuǎn)染活性;使用特異性內(nèi)吞途徑抑制劑對(duì)兩類遞送系統(tǒng)的入胞機(jī)制進(jìn)行研究;通過Western-blot實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)兩類載體材料及其遞送系統(tǒng)對(duì)小窩蛋白-1磷酸化的影響;利用熒光標(biāo)記的DNA對(duì)第二類遞送系統(tǒng)的細(xì)胞攝取行為進(jìn)行研究;利用特異性分子探針對(duì)第二類載體材料的胞內(nèi)行為進(jìn)行研究;以編碼綠色熒光蛋白的基因?yàn)閳?bào)告基因,評(píng)價(jià)兩類遞送系統(tǒng)的體內(nèi)基因轉(zhuǎn)染活性。結(jié)果:一、BSA修飾的有機(jī)-無機(jī)雜化磷酸鈣納米粒1、采用兩種制備方法,在4個(gè)不同重量比下制備得到BSA-CaP-5/15/30/50-M1和BSA-CaP-5/15/30/50-M2共8種有機(jī)-無機(jī)雜化納米粒。納米激光粒度儀測(cè)定結(jié)果顯示,制備方法1所得BSA-CaP-M1納米粒的粒徑在181-411 nm之間,制備方法2所得BSA-CaP-M2納米粒的粒徑在113-359 nm之間,且隨著BSA/CaP比值增大納米粒粒徑減小。zeta電位測(cè)定結(jié)果表明,兩類納米粒均荷負(fù)電。透射電鏡觀察結(jié)果顯示,納米粒呈類球型,粒徑均一,分散性良好。核酸內(nèi)切酶降解保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,兩類納米粒均具有良好的DNA保護(hù)性能。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示BSA-CaP-M1/M2納米粒穩(wěn)定性較傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒而言有明顯提高。2、MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,BSA-CaP-M1/M2兩類納米遞送系統(tǒng)安全性良好,較傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒而言,其細(xì)胞毒性明顯降低。溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,BSA-CaP-M1/M2納米粒溶血率均小于5%,符合生物材料安全性要求。3、體外基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與磷酸鈣納米粒相比,兩種制備方法所得BSA-CaP-M1/M2納米粒的轉(zhuǎn)染效率均有明顯提高。其中BSA-CaP-50-M2納米粒的陽性轉(zhuǎn)染百分?jǐn)?shù)和平均熒光強(qiáng)度最高。4、不同入胞途徑特異性抑制劑存在下的基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,加入巨胞飲途徑抑制劑阿米洛利時(shí),磷酸鈣納米粒和BSA-CaP-50-M2納米粒的轉(zhuǎn)染效率均不受影響;加入網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑抑制劑氯丙嗪時(shí),磷酸鈣納米粒的轉(zhuǎn)染效率明顯降低,而BSA-CaP-50-M2納米粒的轉(zhuǎn)染效率僅在高濃度下有輕微降低;加入小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑抑制劑金雀異黃酮時(shí),磷酸鈣納米粒的轉(zhuǎn)染效率有所降低,而BSA-CaP-50-M2納米粒的轉(zhuǎn)染效率則明顯降低。上述結(jié)果表明,磷酸鈣納米粒的入胞方式為網(wǎng)格蛋白和小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑,但主要依賴于網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的途徑。而BSA-CaP-50-M2納米粒主要通過小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用入胞。5、Western-blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,BSA及其修飾的BSA-CaP-50-M2納米遞送系統(tǒng)具有上調(diào)小窩蛋白-1(CAV1)磷酸化水平的能力,可刺激細(xì)胞高水平地表達(dá)磷酸化的小窩蛋白-1(P-CAV1)。當(dāng)加入抑制劑金雀異黃酮時(shí),P-CAV1的表達(dá)顯著下調(diào)。以上結(jié)果顯示,BSA蛋白冕修飾的BSA-CaP-50-M2雜化納米�？杀Ａ鬊SA固有的入胞機(jī)制,刺激小窩蛋白-1的磷酸化,激活小窩介導(dǎo)的入胞途徑,從而改變磷酸鈣納米粒的細(xì)胞攝取路徑。6、體內(nèi)基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,BSA-CaP-50-M2載基因納米粒在體內(nèi)可以成功遞送DNA,單次給藥可實(shí)現(xiàn)至少72小時(shí)的基因轉(zhuǎn)染效果。二、甘露醇-偕二膦酸衍生物修飾的功能化磷酸鈣納米粒1、設(shè)計(jì)合成了甘露醇-偕二膦酸衍生物MA-AL,核磁共振氫譜、紅外光圖譜鑒定結(jié)果表明,所得產(chǎn)物MA-AL的結(jié)構(gòu)與目標(biāo)產(chǎn)物一致。2、采用共沉淀法可方便地制得不同程度甘露醇化的CaP-MA-5/20/40三種納米粒。納米粒穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn),上述納米粒的穩(wěn)定性較傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒而言有明顯的提高,CaP-MA-20/40納米粒的粒徑在放置5天后仍沒有明顯變化。掃描電鏡觀察結(jié)果顯示,納米粒呈類球型,粒徑均一。核酸內(nèi)切酶降解保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CaP-MA-5/20/40納米粒均具有良好的DNA保護(hù)性能。3、MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒相比,CaP-MA-5/20/40納米粒細(xì)胞毒性明顯降低。溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CaP-MA-5/20/40納米粒溶血率均小于5%,符合生物材料安全性要求。4、體外基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),上述3種功能化納米粒都表現(xiàn)出較高的轉(zhuǎn)染效率,且均優(yōu)于磷酸鈣納米粒。其中,CaP-MA-40納米粒表現(xiàn)出最優(yōu)的陽性轉(zhuǎn)染百分?jǐn)?shù)和平均熒光強(qiáng)度。5、不同入胞途徑特異性抑制劑存在下的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),巨胞飲途徑抑制劑阿米洛利存在條件下,磷酸鈣納米粒和CaP-MA-40納米粒的轉(zhuǎn)染效率均不受影響;網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑抑制劑氯丙嗪存在條件下,磷酸鈣納米粒轉(zhuǎn)染效率明顯降低,而CaP-MA-40納米粒轉(zhuǎn)染效率的降低幅度遠(yuǎn)小于磷酸鈣納米粒;小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑抑制劑金雀異黃酮存在條件下,磷酸鈣納米粒轉(zhuǎn)染效率的降低幅度顯著低于CaP-MA-40納米粒,初步表明MA-AL修飾的CaP-MA-40納米粒對(duì)金雀異黃酮(小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑抑制劑)的敏感性顯著提高。6、不同入胞途徑特異性抑制劑存在條件下的攝取實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),巨胞飲途徑抑制劑的加入對(duì)傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒和功能化CaP-MA-40納米粒的攝取沒有影響。流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果顯示,當(dāng)用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑抑制劑或小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞抑制劑處理細(xì)胞時(shí),磷酸鈣納米粒的攝取分別被抑制了57.6%或28.3%。而CaP-MA-40納米粒的攝取則相應(yīng)減少了11.5%或63.8%。激光掃描共聚焦顯微鏡觀察的細(xì)胞攝取結(jié)果與流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果一致。7、納米粒的胞內(nèi)亞細(xì)胞器共定位研究結(jié)果顯示,磷酸鈣納米粒與溶酶體顯示出極高的共定位水平,入胞后主要進(jìn)入溶酶體中。CaP-MA-40納米粒與磷酸鈣納米粒相比,進(jìn)入溶酶體中的量明顯減少,主要進(jìn)入小窩體中。這些結(jié)果表明未修飾的磷酸鈣納米粒主要通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的途徑攝取并轉(zhuǎn)移到溶酶體中,且MA-AL的引入可刺激小窩介導(dǎo)的內(nèi)吞作用,增加小窩途徑的細(xì)胞攝取。8、Western-blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,MA-AL衍生物及其所修飾的納米粒具有激活CAV1磷酸化的作用,可刺激P-CAV1的表達(dá)。CaP-MA-40納米�？娠@著上調(diào)P-CAV1的表達(dá),而未修飾的磷酸鈣納米粒對(duì)P-CAV1的表達(dá)沒有明顯影響。當(dāng)加入抑制劑金雀異黃酮后,CaP-MA-40納米粒激活CAV1磷酸化的水平得到明顯抑制。9、體內(nèi)基因轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CaP-MA-40在四種納米遞送系統(tǒng)中顯示出最高的熒光強(qiáng)度,遠(yuǎn)高于磷酸鈣納米粒。CaP-MA-40載基因納米粒單次給藥后能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)染至少72小時(shí),可實(shí)現(xiàn)持續(xù)的轉(zhuǎn)基因表達(dá)。結(jié)論:本論文設(shè)計(jì)構(gòu)建了兩大類共11種基于磷酸鈣的新型功能化磷酸鈣納米遞送系統(tǒng)。兩類基因載體均能通過刺激P-CAV1的表達(dá),控制傳統(tǒng)磷酸鈣納米粒的入胞和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,促進(jìn)小窩介導(dǎo)的入胞攝取,從而展現(xiàn)出良好的體內(nèi)外基因轉(zhuǎn)染活性。通過進(jìn)一步的研究,可望為遺傳性或獲得性疾病以及軍隊(duì)?wèi)?zhàn)創(chuàng)傷相關(guān)疾病的基因治療提供新型高效的遞送系統(tǒng)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R450
【圖文】：

物功能的分子結(jié)合等[21]。病毒載體而言，非病毒載體毒性較低、生物相容性較好，被視作景的遞送系統(tǒng)。然而，非病毒載體相對(duì)較低的轉(zhuǎn)染效率限制了其應(yīng)用[22, 23]。如何利用非病毒載體將外源性的治療基因更為高效地料學(xué)、生物學(xué)等領(lǐng)域的一大難題[24, 25]。因此，了解基因遞送載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程，對(duì)高效基因治療載體的構(gòu)建具有重要的意義。載體的入胞機(jī)制攝取是非病毒載體系統(tǒng)進(jìn)行基因遞送的關(guān)鍵步驟，其直接決定了胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。Qg吞是載體/基因復(fù)合物與細(xì)胞膜相互作用的復(fù)雜這個(gè)過程中發(fā)揮著重要作用[26-30]。此外，一種細(xì)胞系可以通過不種載體/基因復(fù)合物攝取入胞（圖 1），這就使得入胞機(jī)制的研究

空軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文合。當(dāng)配體被細(xì)胞表面的受體識(shí)別后一系列下游事件被激活[32]。首先，在內(nèi)吞信的作用下銜接蛋白開始募集。最常見的內(nèi)吞信號(hào)包括富含酪氨酸和亮氨酸的四肽，它們與以銜接/自組裝蛋白 2（AP-2）、AP180、Eps 15 和 Epsin 等為主的胞質(zhì)接蛋白相互作用[58]。銜接蛋白參與了網(wǎng)格蛋白在細(xì)胞膜上的自聚集，并且促進(jìn)網(wǎng)白的聚合作用。最初銜接蛋白 Epsin 和 AP-2 除了與受體信號(hào)基序相互作用外，合細(xì)胞膜內(nèi)部富含磷脂酰肌醇 4,5 二磷酸[PI（4,5）P2]的小葉區(qū)域。隨后不斷招他組裝單元包括銜接蛋白、網(wǎng)格蛋白和網(wǎng)格蛋白外殼蛋白[59, 60]。被募集的網(wǎng)格白分子在細(xì)胞膜內(nèi)組裝成平面晶格，并進(jìn)一步發(fā)展形成籠狀或者籃狀結(jié)構(gòu)，隨著格蛋白晶格的不斷形成，最后形成網(wǎng)格蛋白包覆的深度凹陷，直到囊泡與細(xì)胞膜，形成胞內(nèi)網(wǎng)格蛋白包覆的囊泡（圖 2）[61-63]。顯然，網(wǎng)格蛋白包覆的籃狀結(jié)構(gòu)率為其從細(xì)胞膜釋放形成囊泡提供了部分驅(qū)動(dòng)力。

正 文第一部分 BSA 修飾的有機(jī)-無機(jī)雜化磷酸納米粒的制備及其基因轉(zhuǎn)染活性研究已有研究證實(shí)，BSA 具有激活 Src 激酶和小窩蛋白-1 的磷酸化，以促進(jìn)小導(dǎo)的內(nèi)吞途徑的獨(dú)特性質(zhì)[111, 112]。本部分實(shí)驗(yàn)使用磷酸鈣作為 DNA 的縮合材料過 BSA 與 Ca2+之間的靜電吸附作用，采用兩種制備方法制備得到 BSA 生物蛋白包覆的有機(jī)-無機(jī)雜化 BSA-CaP 納米粒，以期保留其小窩介導(dǎo)內(nèi)吞的特性，減少網(wǎng)蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑中負(fù)載基因在內(nèi)含體和溶酶體的酸性和酶促降解（圖 1-1），而得到轉(zhuǎn)染效率高、生物相容性好、穩(wěn)定性優(yōu)的基因載體系統(tǒng)。

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3 葛云龍;姜黃素納米粒的液相沉積法制備工藝、表征與活性評(píng)價(jià)[D];東北林業(yè)大學(xué);2016年

4 曾小平;基于超分子凝膠制備的銀納米粒及其在埃洛石納米管中的可控負(fù)載和催化性能[D];華中科技大學(xué);2017年

5 李玉婧;基于微流控技術(shù)的多功能siRNA脂質(zhì)納米粒的制備及抗腫瘤研究[D];吉林大學(xué);2018年

6 李雪霖;靶向載金納米棒液態(tài)氟碳納米粒雙模態(tài)顯像及治療裸鼠惡性黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

7 劉逢秋;載吲哚菁綠與紫杉醇的多功能靶向納米粒用于乳腺癌的光聲/超聲雙模態(tài)顯像與光熱治療聯(lián)合化療的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

8 張成偉;聚多巴胺相關(guān)納米粒在前列腺癌治療中的研究[D];南京大學(xué);2017年

9 錢勇;TGN肽修飾聚乙二醇—聚甲基丙烯酸酯納米粒作為腦靶向基因遞釋系統(tǒng)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

10 楊小葉;基于低分子肝素的多功能納米粒的研究[D];山東大學(xué);2018年

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1 劉宇皎;光聲導(dǎo)航葉酸靶向攜氧載吲哚菁綠脂質(zhì)納米粒對(duì)卵巢癌的抑制作用研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

2 翟美芳;硫酸長春新堿鐵蛋白納米粒的制備及治療腦膠質(zhì)瘤研究[D];佳木斯大學(xué);2018年

3 馬茜茜;小窩介導(dǎo)的功能化磷酸鈣納米粒的構(gòu)建及其基因轉(zhuǎn)染特性研究[D];中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

4 尹亮泉;氧化還原敏感型雙交聯(lián)透明質(zhì)酸載藥納米粒的制備與研究[D];武漢理工大學(xué);2016年

5 張夢(mèng);砷劑蛋白納米粒的制備及抗腫瘤研究[D];蘇州大學(xué);2017年

6 許謙豪;新型亞鐵磁性氧化鐵納米粒的制備及其用于間充質(zhì)干細(xì)胞的高效基因重組[D];浙江大學(xué);2019年

7 蘇祖暉;AS診斷用超順磁研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

8 俞婷婷;新型姜黃素納米粒的制備、表征及體外抗腫瘤作用研究[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2013年

9 渠晨曦;ROS敏感型納米粒共轉(zhuǎn)運(yùn)阿霉素與siRNA-PD-L1協(xié)同治療腫瘤的研究[D];蘇州大學(xué);2018年

10 徐杰;精確調(diào)控的酸激活納米粒成像分析和聯(lián)合治療應(yīng)用研究[D];華東師范大學(xué);2018年

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