【摘要】：放射治療是是常用的膠質(zhì)瘤治療手段,但在放射治療的過程中,由于膠質(zhì)瘤細胞對X射線具有放射抵抗性,導致放射治療效果不佳。放療增敏劑能加強X射線的殺傷作用,增加放射治療的效果。但放療增敏劑存在一些缺點如:放療增敏劑本身毒性大,不能順利達到病灶等,因而限制了放療增敏劑的應用。輻照損傷后的腫瘤細胞需要合成大量蛋白質(zhì)來修復損傷。研究表明,甲氟喹能通過作用于80S核糖體亞基抑制蛋白質(zhì)合成,且可通過線粒體途徑誘導細胞凋亡;同時,甲氟喹具有能順利到達病灶和毒性較低的優(yōu)點。于是,本論文以上述幾點為理論基礎(chǔ),研究了甲氟喹對膠質(zhì)瘤細胞的放療增敏作用。本文用細胞克隆形成實驗方法評估甲氟喹對U251細胞和C6細胞的放療增敏效果,并進一步對甲氟喹的U251細胞放療增敏機制進行研究。采用CCK-8檢測法研究甲氟喹聯(lián)合X射線作用后1,3,6天后U251細胞存活率情況;并觀察甲氟喹聯(lián)合X射線作用后1,3,6天U251細胞的凋亡、自噬及衰老發(fā)生的水平,確定甲氟喹增敏U251細胞的細胞死亡形式;最后利用流式細胞儀檢測了甲氟喹聯(lián)合X射線作用后的U251細胞細胞周期、胞漿鈣離子和胞漿活性氧水平,研究甲氟喹聯(lián)合X射線作用后U251細胞死亡機制。本文結(jié)果顯示,甲氟喹能明顯降低X射線照射的膠質(zhì)瘤細胞的存活分數(shù),U251細胞的最大放療增敏比為1.64,C6細胞的最大放療增敏比為1.51,因而甲氟喹對膠質(zhì)瘤細胞具有良好的放療增敏效果。在死亡模式研究中,甲氟喹聯(lián)合X射線作用后第一天U251細胞存活率下降并不明顯,這與第一天U251細胞凋亡不明顯,而保護性自噬水平升高有關(guān);X射線聯(lián)合甲氟喹作用于U251細胞第3天細胞凋亡的增加以及保護性自噬水平的下降;聯(lián)合作用第六天后細胞凋亡進一步上升,但并不表現(xiàn)出衰老現(xiàn)象;因而甲氟喹放療增敏效果主要歸結(jié)于U251細胞發(fā)生細胞凋亡。甲氟喹聯(lián)合X射線作用后于U251細胞凋亡的增加是由于胞漿活性氧水平升高誘導的。本論文研究甲氟喹的膠質(zhì)瘤細胞放療增敏效應,并探討了其放療增敏的機制,為甲氟喹放療增敏劑的臨床應用研究提供一定的理論依據(jù)。
【學位授予單位】：南京航空航天大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R739.41;R730.55;O434.1
【圖文】：

南京航空航天大學碩士學位論文5圖 1. 1 電離輻射誘導細胞死亡形式圖1.1.4 細胞凋亡的機制活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是指氧氣在代謝和反應后生成的一些含氧產(chǎn)物。主要有①氧的單原子還原物如超氧陰離子 O2- 和 O- ，氫過氧基 HO2 、羥自由基 OH；②氧的雙電子還原產(chǎn)物過氧化氫 H2O2；③烷烴過氧化物 ROOH、烷氧基 RO 、烷過氧基 ROO ④激發(fā)態(tài)的氧、單線態(tài)氧和羰基化合物。活性氧特征是含有氧，化學性質(zhì)活潑，較基態(tài)氧氧化活性高[26-28]。細胞內(nèi)的 ROS 分為內(nèi)源性 ROS 和外源性 ROS。內(nèi)源性 ROS 主要在線粒體呼吸鏈中產(chǎn)生。在哺乳動物細胞中，低水平的 ROS 在調(diào)節(jié)生物功能方面起著重要作用。然而，ROS 的過量產(chǎn)生會對細胞內(nèi)生物大分子產(chǎn)生氧化損傷作用，從而導致細胞死亡。ROS 誘導的腫瘤細胞死亡類型包括凋亡、自噬和壞死[29-31]。由于癌細胞代謝異常，它們的 ROS 含量高于正常細胞。癌細胞內(nèi)源性 ROS 水平越高

甲氟喹聯(lián)合 X 射線對膠質(zhì)瘤細胞的殺傷作用及機制研究嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶(adenine nucleotide translocase，ANT)也與調(diào)控線粒體ndrialpermeabilitytransitionpore，MPTP)開啟有關(guān)[34]。Cys403 位點的 pro過與凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1，Apaf-活化。同時，Katoh 等人提出了一種以氧化依賴的方式激活 caspase-9 H2O2誘導的二硫化物導致 caspase-9 的二聚體形成及其隨后的自蛋白水控 Bcl-2 家族蛋白的活性，Bcl-2 家族蛋白為線粒體凋亡的主要調(diào)控因子可直接氧化 Bcl-2，從而降低其抗凋亡活性;②O2· 可以消除 Bax 和 Badl-2 的泛素化[35]。

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本文編號：2731081