【摘要】：放射治療是是常用的膠質(zhì)瘤治療手段,但在放射治療的過程中,由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)X射線具有放射抵抗性,導(dǎo)致放射治療效果不佳。放療增敏劑能加強(qiáng)X射線的殺傷作用,增加放射治療的效果。但放療增敏劑存在一些缺點(diǎn)如:放療增敏劑本身毒性大,不能順利達(dá)到病灶等,因而限制了放療增敏劑的應(yīng)用。輻照損傷后的腫瘤細(xì)胞需要合成大量蛋白質(zhì)來修復(fù)損傷。研究表明,甲氟喹能通過作用于80S核糖體亞基抑制蛋白質(zhì)合成,且可通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;同時(shí),甲氟喹具有能順利到達(dá)病灶和毒性較低的優(yōu)點(diǎn)。于是,本論文以上述幾點(diǎn)為理論基礎(chǔ),研究了甲氟喹對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的放療增敏作用。本文用細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)方法評(píng)估甲氟喹對(duì)U251細(xì)胞和C6細(xì)胞的放療增敏效果,并進(jìn)一步對(duì)甲氟喹的U251細(xì)胞放療增敏機(jī)制進(jìn)行研究。采用CCK-8檢測(cè)法研究甲氟喹聯(lián)合X射線作用后1,3,6天后U251細(xì)胞存活率情況;并觀察甲氟喹聯(lián)合X射線作用后1,3,6天U251細(xì)胞的凋亡、自噬及衰老發(fā)生的水平,確定甲氟喹增敏U251細(xì)胞的細(xì)胞死亡形式;最后利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)了甲氟喹聯(lián)合X射線作用后的U251細(xì)胞細(xì)胞周期、胞漿鈣離子和胞漿活性氧水平,研究甲氟喹聯(lián)合X射線作用后U251細(xì)胞死亡機(jī)制。本文結(jié)果顯示,甲氟喹能明顯降低X射線照射的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活分?jǐn)?shù),U251細(xì)胞的最大放療增敏比為1.64,C6細(xì)胞的最大放療增敏比為1.51,因而甲氟喹對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有良好的放療增敏效果。在死亡模式研究中,甲氟喹聯(lián)合X射線作用后第一天U251細(xì)胞存活率下降并不明顯,這與第一天U251細(xì)胞凋亡不明顯,而保護(hù)性自噬水平升高有關(guān);X射線聯(lián)合甲氟喹作用于U251細(xì)胞第3天細(xì)胞凋亡的增加以及保護(hù)性自噬水平的下降;聯(lián)合作用第六天后細(xì)胞凋亡進(jìn)一步上升,但并不表現(xiàn)出衰老現(xiàn)象;因而甲氟喹放療增敏效果主要?dú)w結(jié)于U251細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。甲氟喹聯(lián)合X射線作用后于U251細(xì)胞凋亡的增加是由于胞漿活性氧水平升高誘導(dǎo)的。本論文研究甲氟喹的膠質(zhì)瘤細(xì)胞放療增敏效應(yīng),并探討了其放療增敏的機(jī)制,為甲氟喹放療增敏劑的臨床應(yīng)用研究提供一定的理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：南京航空航天大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.41;R730.55;O434.1
【圖文】：

南京航空航天大學(xué)碩士學(xué)位論文5圖 1. 1 電離輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡形式圖1.1.4 細(xì)胞凋亡的機(jī)制活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是指氧氣在代謝和反應(yīng)后生成的一些含氧產(chǎn)物。主要有①氧的單原子還原物如超氧陰離子 O2- 和 O- ，氫過氧基 HO2 、羥自由基 OH；②氧的雙電子還原產(chǎn)物過氧化氫 H2O2；③烷烴過氧化物 ROOH、烷氧基 RO 、烷過氧基 ROO ④激發(fā)態(tài)的氧、單線態(tài)氧和羰基化合物�；钚匝跆卣魇呛醒�，化學(xué)性質(zhì)活潑，較基態(tài)氧氧化活性高[26-28]。細(xì)胞內(nèi)的 ROS 分為內(nèi)源性 ROS 和外源性 ROS。內(nèi)源性 ROS 主要在線粒體呼吸鏈中產(chǎn)生。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，低水平的 ROS 在調(diào)節(jié)生物功能方面起著重要作用。然而，ROS 的過量產(chǎn)生會(huì)對(duì)細(xì)胞內(nèi)生物大分子產(chǎn)生氧化損傷作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。ROS 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡類型包括凋亡、自噬和壞死[29-31]。由于癌細(xì)胞代謝異常，它們的 ROS 含量高于正常細(xì)胞。癌細(xì)胞內(nèi)源性 ROS 水平越高

甲氟喹聯(lián)合 X 射線對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷作用及機(jī)制研究嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶(adenine nucleotide translocase，ANT)也與調(diào)控線粒體ndrialpermeabilitytransitionpore，MPTP)開啟有關(guān)[34]。Cys403 位點(diǎn)的 pro過與凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1，Apaf-活化。同時(shí)，Katoh 等人提出了一種以氧化依賴的方式激活 caspase-9 H2O2誘導(dǎo)的二硫化物導(dǎo)致 caspase-9 的二聚體形成及其隨后的自蛋白水控 Bcl-2 家族蛋白的活性，Bcl-2 家族蛋白為線粒體凋亡的主要調(diào)控因子可直接氧化 Bcl-2，從而降低其抗凋亡活性;②O2· 可以消除 Bax 和 Badl-2 的泛素化[35]。

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 靜雨;;急性脂肪肝與甲氟喹[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)情報(bào);2000年01期

2 ;甲氟喹的簡(jiǎn)便合成法[J];國(guó)外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊(cè);1997年02期

3 張寶真;;用穩(wěn)定性同位素技術(shù)研究甲氟喹的生物利用度和動(dòng)力學(xué)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè);1988年02期

4 馮正;;單劑量甲氟喹在巴西男性志愿者中的動(dòng)力學(xué)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(寄生蟲病分冊(cè));1988年02期

5 黃躍;每周一次甲氟喹長(zhǎng)期預(yù)防瘧疾[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(寄生蟲病分冊(cè));1994年01期

6 黃煥莉;;與甲氟喹相關(guān)的嚴(yán)重面部皮疹[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));1992年07期

7 邵葆若;甲氟喹的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(寄生蟲病分冊(cè));1986年04期

8 ;FDA對(duì)甲氟喹提出安全性警告[J];世界臨床藥物;2003年09期

9 錢志剛;甲氟喹引起皮膚血管炎[J];藥學(xué)進(jìn)展;1996年04期

10 時(shí)穎華;甲氟喹與神經(jīng)精神反應(yīng)[J];藥物不良反應(yīng)雜志;2002年01期

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 國(guó)訊;警示甲氟喹的神經(jīng)精神不良反應(yīng)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

2 知陶;FDA發(fā)布通告：甲氟喹抗瘧要注意不良反應(yīng)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 陳晶磊;甲氟喹衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗血吸蟲活性研究以及泛酸合成酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];蘇州大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前7條

1 周倬;甲氟喹聯(lián)合X射線對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷作用及機(jī)制研究[D];南京航空航天大學(xué);2019年

2 俞彬;左旋甲氟喹及其非對(duì)映異構(gòu)體的藥動(dòng)學(xué)與組織分布的研究[D];華東師范大學(xué);2015年

3 王振;左旋甲氟喹改善神經(jīng)病理性疼痛藥效學(xué)機(jī)制的研究[D];華東師范大學(xué);2016年

4 鐘偉;抗瘧藥甲氟喹對(duì)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的預(yù)防作用及機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2014年

5 劉莎;左旋甲氟喹緩解神經(jīng)病理性疼痛的藥理學(xué)初步研究[D];華東師范大學(xué);2014年

6 陸鳳;間日瘧原蟲藥物敏感性體外微量檢測(cè)技術(shù)的研究[D];江蘇省血吸蟲病防治研究所;2006年

7 張魯中;甾體糖苷，甲氟喹和Epiquinamide的合成研究[D];蘭州大學(xué);2008年

本文編號(hào)：2731081