【摘要】：光動力治療(Photodynamic Therapy,PDT)具有毒副作用小、重復(fù)性好、無耐藥性、成本較低和安全有效等獨(dú)特的治療特性,已應(yīng)用于多種癌癥的臨床治療中。PDT包含三要素:特定波長的光、組織氧和光敏劑,其中關(guān)鍵要素是光敏劑。大多數(shù)光敏劑是卟啉類物質(zhì)。葉綠素的降解產(chǎn)物是重要的天然光敏劑,其在PDT治療窗內(nèi)(650~850 nm)有較強(qiáng)的吸收,在癌癥的診斷和治療中具有重要意義。然而天然葉綠素a的降解產(chǎn)物,有的疏水性強(qiáng),水溶性差,大部分降解產(chǎn)物在體內(nèi)易聚集,導(dǎo)致PDT效果減弱;有的吸收波長較短,治療深度較淺;有的靶向性差,在體內(nèi)循環(huán)富集時間長。針對這些問題本研究對葉綠素降解產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,旨在改變其水溶性和分散性來提高生物相容性,拓展共軛體系達(dá)到增加治療深度的目的,構(gòu)建納米載藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向性。本研究分為三部分。第一部分ACP6的制備及體外抗腫瘤活性。以脫鎂葉綠素a甲酯(MPa)為原料,對二氫卟吩外周E環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,開環(huán)引入兩個酰胺鍵得到了新的二氫卟吩酰胺P6(Amido Chlorine P6,ACP6)。其結(jié)構(gòu)通過NMR和元素分析驗(yàn)證,最大吸收波長為663 nm,由于引入了羥基,親水性增大。體外生物實(shí)驗(yàn)表明ACP6暗毒性較小,光毒性較高(IC_(50)=1.17±0.029μg/mL),單線態(tài)氧產(chǎn)率只有29.3%,因?yàn)樗饕ㄟ^I型光動力反應(yīng)(產(chǎn)生羥基自由基)發(fā)揮PDT療效,可調(diào)控Survivin基因的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第二部分石墨烯負(fù)載葉綠素苯腙光敏劑的制備及體外抗腫瘤活性。焦脫鎂葉綠酸a甲酯外周E環(huán)上的羰基與對溴苯肼成腙,得到共軛結(jié)構(gòu)拓展的新型葉綠素衍生物(BPMppa),最大吸收波長紅移至683 nm。將成腙葉綠素衍生物通過π-π相互作用負(fù)載于石墨烯上,制成了有丁達(dá)爾效應(yīng)的,吸收波長為698 nm的碳材料光敏劑(G-BPMppa)。對BPMppa的負(fù)載率為48 wt%,單線態(tài)氧產(chǎn)率高達(dá)60.55%。體外光動力生物實(shí)驗(yàn)表明G-BPMppa增強(qiáng)了HeLa細(xì)胞對光敏劑的吞噬作用和光動力活性(IC_(50)=1.36±0.35μg/mL)。第三部分線粒體靶向光敏劑的制備及體外抗腫瘤生物活性。將線粒體靶向性的三苯基磷與焦脫鎂葉綠酸a(PPa)結(jié)合后負(fù)載至葉酸和聚乙酰亞胺修飾的磁性氧化石墨烯新型納米載藥系統(tǒng)中,制備了線粒體精準(zhǔn)靶向的GO-Fe_3O_4-FA-PEI-TPP-PPa(GFFP-TPa)。GFFP-TPa NPs具有磁靶向性,在制備復(fù)合納米粒子時,可通過外加磁場的作用,分離目標(biāo)化合物。單線態(tài)氧產(chǎn)率較高(47.38%),光照射50 min僅有10%的光敏劑被光漂白,說明光穩(wěn)定性很好。GFFP-TPa的PDT活性好(IC_(50)=1.04±0.02μg/mL),多重靶向性(磁靶向性、腫瘤靶向性、線粒體靶向性)較高都得到了驗(yàn)證。生物相容性的新型納米載藥系統(tǒng)(GFFP)為腫瘤治療提供了有效的PDT治療策略。
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R454.2
【圖文】：

將具有適當(dāng)波長的光聚焦于病變部位，選擇性的激活光敏劑（圖1-1b），隨后產(chǎn)生高毒性的 ROS，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死、微血管系統(tǒng)關(guān)閉和免疫反應(yīng)等。圖 1-1（a）PDT 的基本機(jī)制和（b）臨床條件下 PDT 的一般程序示意圖Figure 1-1 (a) Mechanism of PDT and (b) General program diagram of PDT underclinical conditions1.2.1 發(fā)展歷史將光與化學(xué)試劑結(jié)合起來治療疾病最早發(fā)生在約三千年前[11]，古埃及人和印度居民用自然光激活補(bǔ)骨脂素類物質(zhì)治療白癜風(fēng)[12]。20世紀(jì)初，Niels Finsen認(rèn)識到光在治療中的重要性，進(jìn)一步發(fā)展了 光療法 ，他還利用太陽發(fā)出的紫外線治療

圖1-2 PDT歷史發(fā)展中的主要事件Figure 1-2 Main events in historical development of PDT.1.2.2 原理

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本文編號：2717023