發(fā)布時(shí)間：2020-05-30 17:33

【摘要】：目的:研究消退素D2對(duì)CLP膿毒癥模型小鼠肺損傷的保護(hù)作用及其分子機(jī)制,以及其受體GPR18在膿毒癥病人外周血PMNs上表達(dá)量與預(yù)后的關(guān)系。方法:第一部分:消退素D2對(duì)CLP膿毒癥模型小鼠肺損傷的保護(hù)作用及分子機(jī)制研究:將雄性C57BL/6小鼠隨機(jī)分為三組:假手術(shù)(SO)組;CLP膿毒癥組;CLP+RVD2組。分別予以等體積的PBS及RVD2處理,觀察小鼠7天。同樣處理的小鼠進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn),造模后24小時(shí)處死小鼠,收集小鼠肺組織,觀察其肺組織病理變化,測(cè)定其MPO活性,使用Western Blot對(duì)其分子機(jī)制進(jìn)行探索,收集三組小鼠肺泡灌洗液,測(cè)定炎性因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)以及白蛋白的區(qū)別。第二部分:消退素D2受體(GPR18)在膿毒癥患者PMNs中的表達(dá)作為判斷預(yù)后生物標(biāo)記物的研究1、消退素D2受體-GPR18在PMNs上表達(dá)量對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用:選取自2015年4月至2017年4月天津市南開醫(yī)院ICU膿毒癥病人81例,使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周全血中PMNs上GPR18表達(dá)量與健康對(duì)照30例進(jìn)行比較。記錄患者APACHEII、SOFA評(píng)分以及患者相關(guān)信息并與GPR18表達(dá)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用不同濃度LPS(或相同濃度不同時(shí)間)以及TLR4拮抗劑處理健康志愿者PMNs,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)其對(duì)GPR18陽性率的影響。2、分別分析中醫(yī)分型“三證三法”與GPR18陽性率以及28天生存率之間的關(guān)系。結(jié)果:1、RVD2明顯提高CLP模型小鼠的生存率。我們使用生存曲線評(píng)估SO組、CLP組、CLP+RVD2組的7天生存率。SO組所有小鼠均存活至7天,CLP組小鼠生存率明顯下降,CLP+RVD2組相較于CLP組生存率明顯提高。2、RVD2減輕CLP引起的肺組織病理學(xué)改變。我們于建模后24h將三組小鼠處死,取出肺組織行HE切片染色,于顯微鏡下觀察,并進(jìn)行病理學(xué)評(píng)分。結(jié)果顯示,RvD2顯著減輕CLP誘導(dǎo)的組織病理學(xué)改變,致使肺損傷評(píng)分下降。3、RVD2降低了膿毒癥造成的肺損傷中MPO的活性。建模24小時(shí)后,CLP組小鼠肺組織中MPO活性相對(duì)SO組明顯增高,而經(jīng)RVD2治療的CLP組小鼠,其肺組織中的MPO活性則顯著下降。4、RVD2降低了CLP小鼠肺組織通透性。建模后24h,小鼠肺泡灌洗液中白蛋白水平顯著升高,RvD2可降低其水平。由此得知,RvD2降低了CLP誘導(dǎo)的膿毒癥模型組小鼠肺組織的通透性。5、RVD2降低了CLP組小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β以及IL-6炎性因子的含量。CLP組的促炎因子相較于SO組明顯升高,而RVD2組相較于CLP組明顯降低。6、RVD2受體(GPR18)于外周血中PMNs上表達(dá)量對(duì)判斷膿毒癥患者預(yù)后具有一定的臨床價(jià)值:GPR18陽性率與膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),并可以幫助判斷患者28天存活率。7、病人使用中醫(yī)“三證三法”分型,各型的GPR18表達(dá)量并無明顯差異。毒熱證組膿毒癥病人的28天生存率明顯高于非毒熱證組。8、LPS-TOLL樣受體4(TLR4)抑制了PMNs上GPR18的表達(dá):GPR18表達(dá)率的下降與LPS濃度的增加存在劑量依賴關(guān)系,與時(shí)間亦存在依賴關(guān)系。且通過TLR4拮抗劑TAK-242可阻滯這一變化。結(jié)論:RVD2可明顯改善由CLP引起的急性肺損傷,減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),抑制促炎細(xì)胞因子分泌,減輕組織病理損傷,提高小鼠生存率。RVD2受體-GPR18在膿毒癥病人外周血PMN上的表達(dá)情況與病情嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)。且GPR18的表達(dá)受LPS-TLR4信號(hào)通路調(diào)控。
【圖文】：

圖 1：CLP 模型的建立，，結(jié)扎盲腸○8 盲腸穿孔前，將盲腸內(nèi)容物輕輕推向盲腸遠(yuǎn)端，使用一次性的 21刺，穿刺盲腸時(shí)，輕輕吸入任何滯留的空氣或氣體。在結(jié)扎和盲腸頂腸系膜到反腸系膜的方向，單次穿刺穿過盲腸，小心不要扎破血管

圖 1：CLP 模型的建立，結(jié)扎盲腸○8 盲腸穿孔前，將盲腸內(nèi)容物輕輕推向盲腸遠(yuǎn)端，使用一次性的 刺，穿刺盲腸時(shí)，輕輕吸入任何滯留的空氣或氣體。在結(jié)扎和盲腸腸系膜到反腸系膜的方向，單次穿刺穿過盲腸，小心不要扎破血管
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R459.7

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