【摘要】：放射治療是腫瘤治療三大手段之一,但惡性腫瘤在放療中經(jīng)常會遇到放射抗拒、皮膚炎癥及腫瘤病灶周圍正常組織輻射損傷等困擾。放療增敏劑可以有效抑制腫瘤細胞生長并保護正常組織,目前臨床上應(yīng)用的增敏劑存在藥物毒性、特異性不高、缺乏足夠的臨床試驗等缺陷,因此需要尋找一種更理想的放療增敏劑。快速分裂的腫瘤細胞相較于正常細胞需要大量的鐵,腫瘤細胞對鐵耗竭非常敏感。研究發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑去鐵胺(DFO)能誘導(dǎo)癌細胞G1/S期阻滯,抑制DNA合成,導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。因此本論文以鐵作為靶點,研究了去鐵胺對人腦膠質(zhì)瘤U251細胞的放療增敏作用。本論文采用克隆形成實驗檢測去鐵胺對U251細胞的放療增敏效應(yīng);利用CCK-8實驗法及倒置熒光顯微鏡觀察X射線聯(lián)合DFO作用于U251細胞不同時間點的細胞存活率及增殖抑制的情況;并采用流式細胞術(shù)檢測細胞自噬、細胞凋亡、細胞周期、活性氧和胞漿鈣離子水平,Elisa法檢測Caspase 3活性,研究DFO放療增敏效應(yīng)的發(fā)生機制。本論文結(jié)果顯示50、100μmol/L的去鐵胺作用于U251細胞第1天無明顯的放療增敏效果,其主要原因為X射線聯(lián)合去鐵胺作用于U251細胞第1天細胞凋亡不顯著,保護性自噬水平顯著上升。X射線聯(lián)合去鐵胺作用于U251細胞放療增敏效果主要歸結(jié)于聯(lián)合作用后第4天細胞凋亡的增加以及保護性自噬水平的下降。X射線聯(lián)合去鐵胺作用于U251細胞凋亡的增加是由于胞漿鈣離子水平升高誘導(dǎo)的。本論文研究去鐵胺的放療增敏效應(yīng),并探討了去鐵胺放療增敏的機制,為去鐵胺放療增敏劑的臨床應(yīng)用研究提供一定的理論依據(jù)。
【圖文】：

圖 1.1 血紅素的分子結(jié)構(gòu)式成酶（細胞色素、細胞色素氧化酶、過氧化物酶、氧化還原過程的酶有著緊密的聯(lián)系，如黃嘌呤輔酶等。研究表明：細胞體內(nèi)的多種氧化還原過傳遞的關(guān)鍵因素。用性（可以在二價鐵與三價鐵之間相互轉(zhuǎn)化），使其離子可引起細胞內(nèi)活性氧增多，造成細胞內(nèi)各細傷。比如遺傳性血色素沉著癥、弗里德賴希共濟胞內(nèi)鐵離子過載，產(chǎn)生大量 ROS，間接對內(nèi)臟能

亡機制尚未完全說明，DFO 已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能激活 caspases（caspases 是介酶），DFO 處理后的細胞中 caspases8 和 9[53]和 caspase3[52,55]都被激活，細胞死亡的途徑與凋亡相關(guān)。同時 DFO 的抗腫瘤作用與幾條信號通路缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)，，HIF-1 是由 α 亞基和，是缺氧新陳代謝的關(guān)鍵因子。HIF-1 參與血管生成、細胞繁殖、入侵變可以導(dǎo)致HIF-1α 過表達。其次，DFO 會顯著上調(diào)Ndrg（lNmycdownstr達，給予細胞鐵離子供體后可逆轉(zhuǎn) Ndrgl 的上調(diào)。后續(xù)研究表明，鐵離通過轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)，且可能是通過核轉(zhuǎn)錄因子 HIF-1α 或 AP-1 實現(xiàn)的去鐵胺可用來靶向上調(diào) Ndrgl 表達，并成為潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物。述，鐵消耗促進 G1/S 停滯和 DNA 合成阻滯導(dǎo)致細胞凋亡，是 DFO 誘。由于 X 射線也能誘導(dǎo)癌細胞凋亡和細胞周期停滯，我們推測 DFO 可的作用。并且已經(jīng)有文獻報道鐵螯合劑具有放療X椕艫男Ч篔oLyn Tchpyridine 能誘導(dǎo)腫瘤細胞 G2 期阻滯，提高腫瘤細胞對射線的敏感性[5新型的鐵螯合劑 HDp44mT 在有氧和乏氧的條件均能提高 PC-3 細胞對事實提示我們 DFO 可以被作為一些具有輻射抗性的腫瘤的放療增敏劑
【學(xué)位授予單位】：南京航空航天大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R730.55

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本文編號：2656252