【摘要】：三陰性乳腺癌作為乳腺癌的一種亞型,在年輕女性中發(fā)病率極高,并且具有較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移性,導(dǎo)致死亡率居高不下。近年來,隨著分子生物學(xué)的相關(guān)技術(shù)迅猛發(fā)展,人們對乳腺癌的發(fā)病機理進行了深入的研究,基因治療逐漸成為一種具有良好應(yīng)用前景的治療模式。癌癥正是一種高度依賴特定基因表達所引起的復(fù)雜疾病,很多腫瘤的耐藥性也是一系列特定基因在發(fā)揮調(diào)控作用,因此基因治療已成為今后乳腺癌治療的發(fā)展趨勢。三陰性乳腺癌難以治愈的一個主要原因是因為在其腫瘤細(xì)胞當(dāng)中大量存在Survivin這種抑制凋亡蛋白,它極大地抑制了腫瘤細(xì)胞在受到化療或其他治療手段刺激后所產(chǎn)生的細(xì)胞程序性死亡,從而使得三陰性乳腺癌產(chǎn)生治療抗性。因此,Survivin可以作為腫瘤基因治療中的理想靶基因。臨床應(yīng)用核酸藥物進行治療依然存在很多爭議性問題:首先,核酸分子需要與特定疾病的發(fā)病過程中所產(chǎn)生的靶標(biāo)基因在時間上具有相關(guān)性,即在疾病發(fā)生過程中保持核酸分子的活性,從而具有降低靶標(biāo)基因表達的能力;其次,所針對的基因種類應(yīng)在發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用,并且這種作用不能被其他基因輕易取代;而且,所抑制的靶標(biāo)基因不應(yīng)對正常的生理過程產(chǎn)生不利影響。在該論文中我們采用腫瘤基因拮抗策略,通過脫氧核酶技術(shù),利用高效、安全、特異性強的Survivin脫氧核酶(DNAzyme)下調(diào)三陰性乳腺癌細(xì)胞中Survivin基因的表達,降低腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力,同時抑制腫瘤細(xì)胞的進一步侵襲和轉(zhuǎn)移。針對化療藥物的有效遞送,我們選擇在納米金棒外面包覆一層介孔二氧化硅,負(fù)載化療藥物DOX,并利用金棒獨特的光熱轉(zhuǎn)換特性賦予材料光熱性質(zhì)。此外,在介孔硅表面利用熱敏小分子(ACVA)偶聯(lián)脫氧核酶提高其穩(wěn)定性并在近紅外光照射下實現(xiàn)定點釋放。通過一系列措施,降低三陰性乳腺癌中Survivin基因的表達,增加腫瘤細(xì)胞凋亡幾率,降低腫瘤細(xì)胞的耐受程度,并同時抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力,從而達到提高三陰性乳腺癌治療效果的目的。
【圖文】：

圖 1-1 RNA 干擾技術(shù)原理膽堿激酶 α 是膽堿激酶蛋白家族的成員之一，作為 CDP-膽堿通路的關(guān)鍵酶的同時還在乳腺癌細(xì)胞中過量表達，可以被癌基因激活[2]。研究發(fā)現(xiàn)，膽堿激酶 α 與多種腫瘤的通路存在相互作用，可以作為腫瘤治療的靶點。所以，，Glunde 等人[17]利用 RNAi 技術(shù)特異性沉默了腫瘤細(xì)胞內(nèi)膽堿激酶基因，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖同時促進了腫瘤細(xì)胞的分化，為乳腺癌的治療提供了新的治療途徑。三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖速度顯著高于普通乳腺癌細(xì)胞，通過基因組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn) p53 蛋白在其中發(fā)揮重要作用。因此 Braic等人[18]設(shè)計了一種能夠特異性沉默 p53 基因的 RNAi 技術(shù)，引入三陰性乳腺癌細(xì)胞中后能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并增加了細(xì)胞凋亡的幾率。然而 RNAi 技術(shù)當(dāng)前依然存在很多難以解決的實際問題。首先，siRNA 在遞送過程中會產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而引起一系列毒副反應(yīng)[19]。其次，siRNA 除了與腫瘤中的靶標(biāo)基因結(jié)合以外，還存在著很多非特異性結(jié)合，從而抑制很多正�；虻谋磉_[20]。最后，

阻礙靶標(biāo)基因沿核糖體方向的轉(zhuǎn)錄，從而抑制相應(yīng)蛋白的合成；另一種是激活內(nèi)源性 RNA 酶從而破壞 DNA 或 RNA 的異源雙聯(lián)核酸分子結(jié)構(gòu)，降解靶標(biāo) mRNA。反義核算技術(shù)一般利用堿基互補配對原則，利用與靶標(biāo)基因互補的 DNA 或 RNA，不僅可以阻止復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程，還可以結(jié)合前體 RNA 的外顯子和內(nèi)含子連接區(qū)，阻止其剪切過程的發(fā)生，如圖 1-2 所示。Vaughn 等人利用脂質(zhì)體的獨特性質(zhì)解決了自然狀態(tài)下反義核酸穩(wěn)定性差的問題，將反義寡核苷酸遞送至乳腺癌細(xì)胞后降低了原癌基因 erbB-2 的表達。Satoh 等人[23]通過硫代磷酸酯修飾的反義寡核苷酸來降低焦點粘附激酶的活性，以此來提高乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。MDM2 基因存在于多種腫瘤之中，且其與腫瘤的轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，因此 Wang 等人[24]利用利用抗 MDM2 的反義寡核苷酸作用于荷瘤小鼠內(nèi)后，證實其能夠起到良好的治療作用。然而，反義核酸技術(shù)流程比較復(fù)雜，核酸穩(wěn)定性問題依然存在，載體轉(zhuǎn)染效率低在實際應(yīng)用中受到限制。
【學(xué)位授予單位】：河北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R737.9;R450

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本文編號：2653928