發(fā)布時(shí)間：2020-05-06 21:48

【摘要】：[目的]前期研究發(fā)現(xiàn)心肌炎患者血清高密度脂蛋白(HDL)水平下降,HDL水平的下降會(huì)引起逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力下降,導(dǎo)致組織內(nèi)膽固醇蓄積。本課題主要研究組織內(nèi)膽固醇水平異常對(duì)心肌炎心肌細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制,為心肌炎的臨床治療提供新的思路和方法。[方法]本研究分為三個(gè)部分:(一)動(dòng)物實(shí)驗(yàn):建立大鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎(experimental autoimmune cardiomyopathy,EAM)模型,分析 EAM 大鼠脂質(zhì)水平的變化。(二)體內(nèi)干預(yù)實(shí)驗(yàn):用甲基-β-環(huán)糊精(Methyl hydroxyethylbeta cyclodextrin,MβCD)降低EAM大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量,分析EAM組和MβCD組大鼠心肌細(xì)胞凋亡程度的變化及其機(jī)制。(三)細(xì)胞實(shí)驗(yàn):為了進(jìn)一步驗(yàn)證體內(nèi)干預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn),用膽固醇刺激H9C2細(xì)胞,探討細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平升高對(duì)H9C2細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制。[結(jié)果](一)動(dòng)物實(shí)驗(yàn):與對(duì)照(Control,CON)組相比,EAM大鼠血清HDL水平明顯下降,導(dǎo)致大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積。(二)體內(nèi)干預(yù)實(shí)驗(yàn):與CON組相比,EAM大鼠心肌細(xì)胞凋亡程度增加,凋亡因子cleaved caspase-3、Fas、FasL、Bax/Bcl-2的表達(dá)量升高,P38磷酸化水平升高、ERK磷酸化水平下降;用MβCD降低EAM大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量后,心肌細(xì)胞凋亡程度下降,凋亡因子cleaved caspase-3、Fas、FasL、Bax/Bcl-2的表達(dá)量下降,P38磷酸化水平下降、ERK磷酸化水平增加。(三)細(xì)胞實(shí)驗(yàn):在一定程度內(nèi)增加H9C2細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡,凋亡因子cleaved caspase-3、Fas、FasL、Bax/Bcl-2的表達(dá)增加,P38磷酸化水平增加、ERK磷酸化水平降低。[結(jié)論]自身免疫性心肌炎時(shí)血清HDL水平下降,導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積。實(shí)驗(yàn)證明:心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量增加可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡,降低心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量可以抑制心肌細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量增加引起心肌細(xì)胞凋亡是通過兩條途徑進(jìn)行:由Fas、FasL介導(dǎo)的胞外途徑;由Bax/Bcl-2介導(dǎo)的胞內(nèi)途徑,P38、ERK MAPK通路可以影響凋亡的胞內(nèi)途徑。
【圖文】：

收集ＥＡＭ大鼠ＯＷ、２Ｗ、３Ｗ、４Ｗ的血清和心尖組織，檢測(cè)不同時(shí)間大鼠逡逑血清ＨＤＬ的水平以及心肌組織內(nèi)膽固醇的含量。結(jié)果顯示ＥＡＭ大鼠血清ＨＤＬ逡逑水平明顯下降（如圖２Ａ），與心肌炎患者一致，可以用來模擬心肌炎患者血清脂逡逑質(zhì)代謝紊亂的情況，進(jìn)行進(jìn)一步研究。高效液相法測(cè)得ＥＡＭ２Ｗ和３Ｗ時(shí)大鼠逡逑心肌組織內(nèi)膽固醇水平均明顯增高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，４Ｗ時(shí)下降（如圖３Ｂ），逡逑認(rèn)為ＥＡＭ大鼠血清ＨｐＬ水平的降低導(dǎo)致大鼠心肌組織內(nèi)膽固醇的蓄積，驗(yàn)證逡逑了之前的猜想。逡逑Ａ邐巳逡逑Ｉ邐ｌｌ°‘°５ｌ邐＊＊邋＊逡逑＊＊＊＊＊＊＊邐ｐＨ邐＿＿邋ｎｓ逡逑占邋ｍ邐＾。＿。３邋ｎ邋■邋■—逡逑＾邐＾邐＾邐卜邐３ｗ邋４ｗ逡逑圖２邋ＥＡＭ大鼠血清及組織中脂質(zhì)的變化逡逑■邐圖２Ａ：大鼠血清ＨＤＬ－Ｃ的水平；Ｂ：大鼠心肌組織內(nèi)膽固醇含量。大鼠血清ＨＤＬ－Ｃ的水平在２Ｗ時(shí)明顯逡逑降低，３Ｗ時(shí)最低，４Ｗ又開始升高；而大鼠心肌組織中的膽固醇含量在２Ｗ時(shí)開始升高，３Ｗ時(shí)最高，４Ｗ逡逑開始下降。與邋０Ｗ邋相比，＊Ｐ＜０．０５，邋＊＊Ｐ＜０．０１，邋＊＊＊Ｐ＜０．００１，邋ｎ＝８。逡逑３．２藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)逡逑ＥＡＭ大鼠２Ｗ時(shí)血清ＨＤＬ水平明顯下降，，導(dǎo)致大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積，逡逑為了進(jìn)一步驗(yàn)證ＥＡＭ大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量增加對(duì)心肌細(xì)胞的影響，進(jìn)行逡逑體內(nèi)干預(yù)實(shí)驗(yàn)。逡逑甲基－Ｐ－環(huán)糊精（Ｍ｜３ＣＤ）是環(huán)糊精衍生物的一類

邐ＥＡＭ＋ＭｐＣＤ逡逑圖３心臟病理學(xué)指標(biāo)評(píng)估逡逑圖３圖中ＣＯＮ’指對(duì)照組，ＥＡＭ指大鼠心肌炎組，ＥＡＭ＋ＭｐＣＤ組指用＿ＭｐＣＤ干預(yù)的ＥＡＭ大鼠。Ａ：心臟逡逑大體觀；Ｂ：組織切片ＨＥ染色２０Ｘ。心臟大體觀顯示ＣＯＮ組大鼠的心臟外觀光滑平整，ＥＡＭ組大鼠心臟逡逑表面有明顯的白色炎癥壞死區(qū)域，ＥＡＭ＋ＭＰＣＤ組大鼠心臟較ＥＡＭ組平整，白色炎癥壞死區(qū)域明顯減少；逡逑ＨＥ染色結(jié)果，與ＣＯＮ組相比，ＥＡＭ組有明顯的炎癥壞死區(qū)域，與ＥＡＭ組相比，ＥＡＭ＋ＭｐＣＤ組炎癥壞逡逑死區(qū)域明顯減小。ｎ＝８。逡逑３．２．１．３干預(yù)后心肌損傷程度減輕逡逑在心臟組織中，心臟與體重之比可以用來評(píng)估心臟炎癥水腫程度，ＥＡＭ組逡逑大鼠的心臟體重比與ＣＯＮ組比明顯增加，說明ＥＡＭ組大鼠心臟炎癥水腫程度逡逑較重；ＥＡＭ＋ＭＰＣＤ組與ＥＡＭ組比較，心臟體重比明顯下降，說明用ＭＰＣＤ治逡逑療一周后心臟的水腫程度下降（如圖４Ａ）。逡逑檢測(cè)心肌損傷標(biāo)志物——ＡＮＰ、ＢＮＰ的表達(dá)情況
【學(xué)位授予單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R542.21;R446.1

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本文編號(hào)：2651908