【摘要】：第一部分化療對乳腺癌患者靜息態(tài)海馬功能連接的急性效應目的:采用靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI,rs-fMRI)探討化療對乳腺癌患者海馬及其亞區(qū)與全腦功能連接的急性效應,并且評估其與神經(jīng)心理學量表及血液指標的相關性。方法:本研究收集2017年4月至2018年2月至甲乳外科就診的29例乳腺癌患者(breast cancer,BC),分別在術后化療前(t0)和化療結束后一周內(nèi)(t1)完成rs-fMRI、神經(jīng)精神學量表測試及血液學檢查。25名年齡及教育程度匹配的健康對照組(healthy control,HC)在相同的時間隔進行相同的評估。配對t檢驗比較兩組從t0到t1的變化,重復測量方差分析評價時間與組群的交互作用,最后提取顯著差異腦區(qū)的z值與神經(jīng)心理學量表及血液學指標做相關分析。結果:組內(nèi)比較和組間與時間交互作用分析發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者化療后一周海馬功能連接變化顯著,主要表現(xiàn)與左島葉、顳葉(高斯隨機場理論校正(Gaussian Random Field theory correction,GRF),體素P值0.001)和左額下回(GRF校正,體素P值0.01)功能連接異常。左顳葉與海馬前部的功能連接大于海馬后部(P0.05)。乳腺癌化療患者的抑郁及焦慮評分高于對照組,且視覺運動能力、聽覺記憶及執(zhí)行功能較對照組差(P0.05),雌激素、總膽固醇及甘油三脂明顯異常(P0.05)。化療前后海馬功能連接的改變與抑郁評分、雌激素和甘油三酯的變化密切相關。結論:這項研究表明,在乳腺癌患者中化療藥物選擇性擾亂海馬及其亞區(qū)和全腦之間的功能連接。乳腺癌患者化療后在聽覺、視覺及執(zhí)行力等領域認知功能減退,并且負性情緒加重�；煂е碌暮ｑR(尤其是海馬前部)功能連接異常與抑郁癥狀、雌激素和甘油三酯水平有關。海馬及亞區(qū)與全腦異常功能連接可能是化療所致認知障礙的神經(jīng)病理機制之一。第二部分乳腺癌患者化療前后靜息態(tài)海馬功能連接變化模式目的:海馬在認知功能和情緒調(diào)節(jié)中起著關鍵作用。前期研究中我們發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后早期海馬及其亞區(qū)與全腦存在異常功能連接。本研究主要目的是動態(tài)觀察乳腺癌患者化療后短期內(nèi)海馬功能變化模式,并分析其與潛在的危險因素如焦慮、抑郁、血紅蛋白、血脂以及認知評估分值的相關性。方法:計劃接受化療的17名乳腺癌患者分別在術后化療前(t0)和化療結束后一周內(nèi)(t1,平均6天),化療結束后半年(t2,平均171天)完成f MRI、神經(jīng)精神學量表測試及血液學檢測。19名年齡教育程度匹配的正常對照組在基線期完成相同的評估。利用MATLAB2012a平臺上的圖像處理軟件工具Rest,計算基于感興趣區(qū)域的功能連接模式,單因素重復測量方差分析組內(nèi)差異。獨立樣本t檢驗分析基線期正常對照組與乳腺癌組間的差異。結果:單因素重復測量方差分析示組內(nèi)三個時間點海馬功能連接差異腦區(qū)主要有:左側顳上回、左側額上回、左側島葉、左側角回及左側額中回(GRF校正,P0.01)。Post-hoc檢驗示左側額中回功能連接在化療結束后半年具有向基線期水平恢復的趨勢,并且和化療后t1-t2的時間間隔呈正相關(r=0.519,P=0.033)。基線期乳腺癌患者負性情緒評分、總膽固醇、甘油三脂、空腹血糖及血紅蛋白水平均高于對照組,且運動能力,記憶及執(zhí)行功能低于對照組(P0.05)�；熀笠恢�,這些異常維持在基線水平或者進一步加重,化療后半年具有向基線或者正常水平恢復趨勢。結論:海馬與額中葉功能連接在化療后半年的恢復為化療所致認知障礙的改善提供了神經(jīng)學基礎。功能連接、基礎代謝及激素水平的縱向變化可作為化療引起的神經(jīng)毒性和隨后可能恢復的敏感生物學指標。第三部分乳腺癌患者化療前后靜息態(tài)腦網(wǎng)絡內(nèi)及網(wǎng)絡間功能連接變化模式目的:本研究主要目的是動態(tài)觀察乳腺癌患者化療前后靜息態(tài)腦網(wǎng)絡內(nèi)和網(wǎng)絡間功能連接變化,并分析其與潛在的危險因素如焦慮、抑郁、血紅蛋白、血脂以及認知評估分值的相關性。方法:計劃接受化療的17名乳腺癌患者分別在術后化療前(t0)和化療結束后一周內(nèi)(t1,平均6天),化療結束后半年(t2,平均171天)完成f MRI、神經(jīng)精神學量表測試及血液學檢測。19名年齡教育程度匹配的正常對照組在基線期完成相同的評估。利用圖像處理軟件工具GIFT對預處理后的數(shù)據(jù)進行獨立成分分析,獲得被試的獨立成分時間序列和空間圖,然后重建歸一化為標準連接強度。最后經(jīng)模板自動匹配選取匹配度最好的11個靜息態(tài)腦網(wǎng)絡。采用單因素重復測量方差分析網(wǎng)絡內(nèi)及網(wǎng)絡間的功能連接差異。最后提取差異腦區(qū)的時間序列與臨床數(shù)據(jù)做相關性分析。結果:單因素重復測量方差分析示組內(nèi)存在功能連接差異的網(wǎng)絡主要有:默認網(wǎng)絡、額頂網(wǎng)絡、視覺網(wǎng)絡、自省網(wǎng)絡,這些網(wǎng)絡內(nèi)的異常腦區(qū)主要位于后扣帶回,額上回,額上回三角,運動輔助區(qū)、內(nèi)側眶額上回及距狀溝(GRF校正,P0.001)。Post-hoc檢驗示大部分網(wǎng)絡內(nèi)功能連接在化療后一周下降,在化療后半年功能連接增強;網(wǎng)絡間功能連接存在差異的主要有前默認網(wǎng)絡(default mode network,DMN)和中央控制網(wǎng)絡、后DMN和感覺運動網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡與視覺網(wǎng)絡,且后DMN和感覺運動網(wǎng)絡間功能連接化療后下降,化療后6個月呈上升趨勢。相關分析顯示前DMN和中央控制網(wǎng)絡的功能連接變化與空腹血糖及DST的變化呈負相關,感覺運動網(wǎng)絡與視覺網(wǎng)絡的功能連接變化和與雌激素及抑郁評分的變化呈負相關結論:乳腺癌化療患者的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡內(nèi)及網(wǎng)絡間功能連接選擇性受損,部分受損的靜息態(tài)網(wǎng)絡在化療后6個月有向基線期恢復的趨勢。功能網(wǎng)絡的變化與患者認知功能及血液學變化密切相關。因此靜息態(tài)網(wǎng)絡可作為化療相關認知障礙的潛在生物標志物,為進一步的功能恢復治療提供有價值的靶點。
【圖文】：

1-1 乳腺癌患者化療后海馬及亞區(qū)與全腦功能連接發(fā)生顯著變化的腦區(qū)o,海馬；Hippo1,海馬前部（頭）；Hippo2,海馬體部；Hippo3，海馬后部（尾）；L,左；R, 右馬及亞區(qū)功能連接的組間與時間交互效應結果重復測量分析顯示，雙側海馬和部分亞區(qū)與左側顳葉有顯著的時間交互作包括：左側海馬與左側顳上回(left superior temporal gyrus, LSTG)、右側海馬STG/ 顳橫回（heschl）（圖 1-2 a、2 b）、右側海馬與左側顳中回（left middleoral gyrus, LMTG）（GRF 校正，P< 0.001， P< 0.001，最小聚類體素水平.05 ）（表 1-4）。左側海馬頭與左側梭狀回及 LSTG，右側海馬尾部與左額葉側舌回的功能連接輕度增強（GRF 校正，P< 0.01，，集群體素 P< 0.05）（表。并且，右側海馬頭部與左側 MTG 的功能連接強度大于右側海馬尾部與左

右側海馬與LSTG/顳橫回功能連接與血液指標及精神量表評分的相關性
【學位授予單位】：南京醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R737.9;R445.2

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10 韓利坤;姚婧t

本文編號：2641816