【摘要】：遠(yuǎn)隔效應(yīng)是指經(jīng)放射治療后,非照射區(qū)域的腫瘤出現(xiàn)縮小甚至消失的臨床現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)盡管多種腫瘤都能被放射治療誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng),但是臨床案例發(fā)生少。遠(yuǎn)隔效應(yīng)主要是由于放射治療殺死了腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤原位疫苗的產(chǎn)生,從而刺激機(jī)體的免疫反應(yīng),激活的免疫細(xì)胞主要是CD8~+T細(xì)胞對(duì)遠(yuǎn)處的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷導(dǎo)致了遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生。由于不同機(jī)體或者腫瘤的基礎(chǔ)免疫狀況不同,以及免疫微環(huán)境的抑制作用,單純的放射治療不足以引起足夠的免疫反應(yīng),最終表現(xiàn)為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的低發(fā)生率,低免疫誘導(dǎo)性是遠(yuǎn)隔效應(yīng)低的分子基礎(chǔ)。本論文研究目的是為了尋找產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)的因素以及影響遠(yuǎn)隔效應(yīng)的因素,通過(guò)免疫佐劑的嘗試試圖改善免疫應(yīng)答,優(yōu)化遠(yuǎn)隔效應(yīng)發(fā)生方案,探索放療誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)低與體內(nèi)的低免疫致敏性的相關(guān)免疫機(jī)制。實(shí)驗(yàn)假設(shè)PD-1單克隆抗體聯(lián)合PolyIC以及GMCSF會(huì)增加遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率,且使用地塞米松可能會(huì)抑制或抵消腫瘤免疫及遠(yuǎn)隔效應(yīng)。方法:首先通過(guò)建立鼠源惡性黑色素瘤的雙腫瘤模型,對(duì)C57BL/6小鼠荷瘤,比較各組瘤體體積變化、總生存期。運(yùn)用流式細(xì)胞儀測(cè)定脾臟和腫瘤組織淋巴細(xì)胞中CD4~+T細(xì)胞、CD8~+T細(xì)胞、Treg含量,分別計(jì)算CD4~+T細(xì)胞與CD8~+T細(xì)胞、Treg與CD4~+T細(xì)胞的比值比較各組免疫應(yīng)答情況。通過(guò)HE染色病理切片比較放射治療后肺組織、脾臟損傷和腫瘤組織浸潤(rùn)情況。免疫熒光檢測(cè)CD4~+T細(xì)胞與CD8~+T細(xì)胞在不同臟器表達(dá)情況,觀察淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)果:建立鼠源動(dòng)物模型,在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了放射治療的低免疫遠(yuǎn)隔有效性。發(fā)現(xiàn)單因素PolyIC對(duì)遠(yuǎn)隔效應(yīng)不明顯,但是PolyIC和已知的遠(yuǎn)隔效應(yīng)增強(qiáng)劑GMCSF和PD-1單克隆抗體三者聯(lián)合使用增強(qiáng)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率且在給予放射治療時(shí)產(chǎn)生。遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率與脾臟和腫瘤組織中浸潤(rùn)T細(xì)胞的CD4~+/CD8~+T細(xì)胞、Treg/CD4~+T細(xì)胞成負(fù)相關(guān)。地塞米松部分拮抗了免疫佐劑聯(lián)用時(shí)上調(diào)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。結(jié)論:本研究通過(guò)建立的動(dòng)物模型在黑色素瘤細(xì)胞中驗(yàn)證遠(yuǎn)隔效應(yīng)低與低免疫致敏性相關(guān),通過(guò)多種免疫佐劑的嘗試提高了免疫應(yīng)答,同時(shí)地塞米松部分抑制了遠(yuǎn)隔效應(yīng)的誘導(dǎo)性,本實(shí)驗(yàn)的意義是為未來(lái)免疫佐劑在提高遠(yuǎn)隔效應(yīng)低狀態(tài)的臨床實(shí)驗(yàn)提供理論基礎(chǔ),為開(kāi)展臨床研究提供動(dòng)物模型數(shù)據(jù)支持。
【圖文】：

論文整體框架

細(xì)胞培養(yǎng)形態(tài)和活力測(cè)定（a）4倍顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)；（b）10倍顯微鏡下細(xì)胞形態(tài)；（c）4倍顯微鏡下臺(tái)
【學(xué)位授予單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R730.55

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本文編號(hào)：2641525