【摘要】：研究背景發(fā)熱伴血小板減少綜合征(Severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是一種以發(fā)熱和血小板減少為主要臨床特征的自然疫源性疾病,起初該病多被誤診為人粒細(xì)胞無形體病(Human granulocytic anaplasmosis)。2009年于學(xué)杰教授在SFTS患者血清中分離出一種新型布尼亞病毒,才確定該病屬于新發(fā)病毒性疾病,并將該病毒命名為發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus),簡稱 SFTSV。SFTSV屬于布尼亞病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒屬(Phlebovirus),是分節(jié)段的單股負(fù)鏈RNA病毒,其基因組分為大(L)、中(M)、小(S)三個(gè)片段,分別編碼不同的結(jié)構(gòu)蛋白或非結(jié)構(gòu)蛋白。其中M片段編碼的是病毒的包膜糖蛋白前體,該前體在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)蛋白酶水解作用形成Gn和Gc兩個(gè)糖蛋白,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中加工后轉(zhuǎn)移至病毒包膜和細(xì)胞膜上。蜱是SFTSV的傳播媒介和自然宿主,起主要作用的是長角血蜱(Haemaphysalis longicornis),可以通過叮咬將病毒傳播給人類,草地游離蜱的最小感染率(minimum infection rate,MIR)為0.2%～5.4%。另外,其他節(jié)肢動物如小盾纖恙螨(Leptotrombidlum sutellare)、毒棘厲螨(Echinolaelaps echidninus)和牛虻中也有檢測到病毒核酸的個(gè)別報(bào)道,可能是其傳播媒介。家養(yǎng)動物如羊、牛、狗、雞、豬均可檢測到SFTSV的抗體,但它們是否是SFTSV的擴(kuò)大宿主尚需調(diào)查。SFTS患者的臨床表現(xiàn)無特異性,會出現(xiàn)與流感相似癥狀,如發(fā)熱、畏寒、乏力、厭食、惡心、眩暈等,實(shí)驗(yàn)室檢查可見血小板減少、白細(xì)胞減少、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)升高等。SFTS病程一般分為潛伏期、發(fā)熱期、多器官功能衰竭(MOF)期和恢復(fù)期�；謴�(fù)期患者體內(nèi)可檢測到抗SFTSV特異性IgG抗體,作為感染SFTSV的依據(jù)。目前,我國已有23個(gè)省份報(bào)告SFTS病例,2011～2014年共報(bào)告SFTS病例5352例,主要集中在中東部地區(qū)。此外,日本、韓國和朝鮮也有SFTS的病例報(bào)道,病死率普遍較高。SFTS患者主要分布于山地丘陵地帶,一般發(fā)生于4～10月,主要為老年人,絕大部分患者為農(nóng)民。SFTSV亦可通過人-人進(jìn)行傳播,接觸患者或死者的血液、分泌物或排泄物、氣溶膠可能會發(fā)生感染。SFTSV的致病機(jī)制尚不完全清楚。現(xiàn)有研究表明,SFTSV感染會使免疫系統(tǒng)功能紊亂,各種細(xì)胞因子會產(chǎn)生不同程度的升高或降低,可能與疾病進(jìn)展相關(guān)。目前,主要的動物模型有Ⅰ型干擾素受體敲除(IFNAR-/-)小鼠、新生小鼠和絲裂霉素處理的小鼠,這些小鼠感染SFTSV后可以產(chǎn)生不同程度的與人類相似的臨床癥狀或死亡,應(yīng)用動物模型可以更好地研究SFTSV在體內(nèi)產(chǎn)生的病理改變。脾臟是公認(rèn)的SFTSV感染最嚴(yán)重的器官�；颊咧委煼矫婺壳爸荒芤詫ΠY治療和支持治療為主,尚無治療SFTS的特效藥物和疫苗,因此疾病預(yù)防至關(guān)重要,最主要的預(yù)防措施是避免蜱蟲叮咬,并加快疫苗的研制。人體感染病毒后,體內(nèi)一般會產(chǎn)生不同水平的保護(hù)性免疫。中和抗體可以特異性結(jié)合入侵的病毒,保護(hù)人體不受病毒侵襲。檢測恢復(fù)期患者體內(nèi)中和抗體的水平,可以評價(jià)患者體內(nèi)自身保護(hù)力的高低。預(yù)測中和抗體在患者體內(nèi)維持的時(shí)間,可以有助于指導(dǎo)疫苗的接種程序。對于布尼亞病毒科病毒來說,糖蛋白在細(xì)胞融合、感染和免疫中起著至關(guān)重要的作用,一般可以作為中和抗原表位,刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體。包膜糖蛋白的某些位點(diǎn)可以與細(xì)胞受體結(jié)合,介導(dǎo)吸附和膜融合過程。同時(shí)糖蛋白作為一種抗原可以刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的特異性抗體,該抗體與糖蛋白抗原表位結(jié)合后,封閉了其與細(xì)胞受體結(jié)合的位點(diǎn),糖蛋白就不能介導(dǎo)膜融合過程,從而不能感染細(xì)胞。因此,我們擬研究SFTSV糖蛋白Gn和Gc的功能特點(diǎn),以定位SFTSV的中和抗原表位,這對于病毒致病機(jī)制的研究和疫苗的設(shè)計(jì)開發(fā)具有重要的意義。螨是一種體型微小的種類繁多的節(jié)肢動物,與人類和動物健康相關(guān)的螨包括恙螨、革螨、疥螨、塵螨、蠕形螨。其中,恙螨傳播恙蟲病,在我國具有尤其重要的醫(yī)學(xué)意義。恙螨幼主要寄生宿主是嚙齒類動物。恙蟲病由恙蟲病東方體引起,我國北方地區(qū)恙蟲病東方體的主要由小盾纖恙螨傳播,另外在小盾纖恙螨中也曾檢出SFTSV核酸。本研究擬對嚙齒類動物體表寄生的恙螨體內(nèi)是否攜帶SFTSV和其他病原體進(jìn)行檢測,完善山東省恙螨攜帶病原體的情況。為了了解山東省嚙齒動物寄生螨中的病原體攜帶情況,并明確恙螨是否是SFTSV和漢坦病毒的傳播媒介,我們收集了捕獲的嚙齒動物耳部螨并進(jìn)行了各種可疑病原體的PCR或RT-PCR檢測。研究目的1.搜集SFTS患者信息,分析其流行病學(xué)特征。2.檢測SFTS恢復(fù)期患者體內(nèi)中和抗體水平,并分析其隨時(shí)間變化情況,預(yù)測SFTS患者體內(nèi)中和抗體維持時(shí)間。3.構(gòu)建SFTSV糖蛋白Gn、Gc及其分段片段表達(dá)載體,并表達(dá)純化目的蛋白。4.定位SFTSV的中和抗原表位,用于疫苗的設(shè)計(jì)和開發(fā)。5.了解山東省青島市嚙齒動物的種類及分布情況。6.明確山東省青島市嚙齒動物寄生螨中的病原體攜帶情況。研究方法1.從山東省淄博市沂源縣疾病預(yù)防控制中心獲取2011年和2012年SFTS患者信息,分別于2011年11月、2012年11月、2013年7月及2015年6月四次對接受隨訪調(diào)查的恢復(fù)期患者進(jìn)行上門隨訪,采集患者恢復(fù)期血清,并填寫調(diào)查問卷。運(yùn)用雙抗原夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測SFTS患者恢復(fù)期血清中IgG水平,進(jìn)一步確診SFTS。2.用vero細(xì)胞培養(yǎng)SFTSV,進(jìn)行多次傳代,選取產(chǎn)生明顯空斑和細(xì)胞病變的病毒進(jìn)行純化和后續(xù)實(shí)驗(yàn),建立重復(fù)性好的空斑形成單位法測定病毒滴度。運(yùn)用空斑減少中和試驗(yàn)(Plaque reduction neutralization test,PRNT)檢測患者血清中和抗體效價(jià),以病毒在細(xì)胞中產(chǎn)生的空斑數(shù)減少50%的血清稀釋度(PRNT50)表示。3.運(yùn)用Microsoft Excel 2010軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的初步處理,用SPSS 19.0選用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)描述和分析,分析患者各項(xiàng)流行病學(xué)三間分布特征等,了解患者恢復(fù)期血清中和抗體效價(jià)的變化趨勢。4.運(yùn)用 R 3.3.1 軟件通過廣義估計(jì)方程(Generalized Estimating Equations,GEE)預(yù)測中和抗體維持時(shí)間,binom程序包用于計(jì)算中和抗體效價(jià)及95%CI,geepack程序包用于計(jì)算GEE模型預(yù)測中和抗體維持時(shí)間,msm程序包用于Delta法計(jì)算中和抗體維持時(shí)間的95%CI。5.將糖蛋白Gn分成長度相等的4個(gè)片段,Gc按照結(jié)構(gòu)域的分界分成長度不同的6個(gè)片段,每兩個(gè)相鄰片段之間重合30個(gè)堿基,分別設(shè)計(jì)相應(yīng)的引物,在各段目的基因上添加6×His或Strep Ⅱ標(biāo)簽,用PCR法擴(kuò)增On、Gc全長及其分段片段目的基因,分別連入pCAGGS和pET32a(+)載體,構(gòu)建各段目的基因真核和原核表達(dá)載體,并進(jìn)行目的蛋白的真核和原核表達(dá)。用Western blot法檢測各段目的蛋白的表達(dá)情況,用Ni-NTA柱純化表達(dá)出來的各段目的蛋白,進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)檢測。6.于2015年10月在山東省青島市黃島區(qū)野外丘陵地帶用捕鼠夾捕捉野鼠,將鼠耳剪下,用毛筆和鑷子在顯微鏡下螨分離,按照體型特征大致分類后分裝,同時(shí)解剖動物收集脾臟。7.提取螨和鼠脾的DNA和RNA,設(shè)計(jì)相關(guān)引物,運(yùn)用]閌絇CR法或RT-PCR法擴(kuò)增目的片段,回收目的條帶后連接轉(zhuǎn)化并測序,經(jīng)序列比對確定螨的屬種及螨攜帶病原體種類。8.應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。用χ2檢驗(yàn)方法對不同種屬的鼠的帶螨率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷,P0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Seqman和EditSeq軟件對序列進(jìn)行編輯和處理,將陽性基因序列分別進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析。在GenBank中找出相應(yīng)的立克次體序列,用ClustalX軟件進(jìn)行多序列比對,然后用Mega 7軟件分別用Neighbor-joining(NJ)法和Maximum likelihood(ML)法進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析,確定新立克次體與其他種類之間的進(jìn)化關(guān)系。9.將立克次體陽性的螨的組織破碎液接種至vero細(xì)胞,培養(yǎng)7天后換液,提取脫落細(xì)胞的DNA,用]閌絇CR法檢測其中有無立克次體。研究結(jié)果1.SFTS患者血清中和抗體檢測及維持時(shí)間預(yù)測1.1在山東省淄博市沂源縣2011年和2012年共收集33例確診病例,死亡2例,6例患者拒絕采血和后續(xù)隨訪,因此共隨訪調(diào)查了發(fā)病的25位SFTS患者,其中2011年19例,2012年6例,分別進(jìn)行信息和血清采集,四次隨訪共采集72份恢復(fù)期血清。25位患者在性別分布、年齡分布、職業(yè)分布、發(fā)病時(shí)間、臨床癥狀、被蜱叮咬情況等流行病學(xué)特征方面與以往報(bào)道大體一致。1.2經(jīng)雙抗原夾心ELISA法檢測,所有患者血清中均存在不同水平的IgG抗體,說明所有患者既往均感染過SFTSV。1.3經(jīng)過SFTSV的多次在Vero細(xì)胞中傳代培養(yǎng),得到了能使Vero細(xì)胞穩(wěn)定產(chǎn)生清晰空斑的病毒株,經(jīng)空斑形成單位法檢測病毒滴度為PFU=1.25×106 個(gè)/ml。1.4經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)方法的優(yōu)化,建立了空斑減少中和試驗(yàn)法檢測中和抗體效價(jià),所有患者血清中均存在不同水平的中和抗體,中和抗體效價(jià)PRNT50總體波動范圍為1:5～1:640。1.5綜合25位患者幾年來的中和抗體水平來看,中和抗體效價(jià)平均幾何滴度(Geometric mean titer,GMT)存在隨時(shí)間推移逐漸下降的趨勢,但是其中2位患者的第三份血清中和抗體效價(jià)高于第一次。1.6分別采用PRNT50=1:10和1:20兩個(gè)效價(jià)作為中和抗體保護(hù)力閾值,經(jīng)過廣義估計(jì)方程計(jì)算,從整體來說,當(dāng)PRNT50=1:20作為閾值時(shí),中和抗體維持時(shí)間為6.7年(95%CI:5.1～8.3年);當(dāng)PRNT50=1:10作為閾值時(shí),中和抗體維持時(shí)間為9.2年(95%CI:7～11.4年)。女性較男性中和抗體維持時(shí)間大約長2年;按照中和抗體初始效價(jià)的不同分組計(jì)算,初始效價(jià)越高,中和抗體維持時(shí)間越長;按照年齡分組,不同年齡組間抗體效價(jià)隨時(shí)間推移下降的趨勢差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 SFTSV糖蛋白Gn、Gc及分段片段的表達(dá)及純化2.1 改造 pCAGGS 載體,成功構(gòu)建了 pCAGGS-Gn-strep、pCAGGS-Gc-strep、pCAGGS-Gn1-strep、pCAGGS-Gn2-strep、pCAGGS-Gn3-strep、pCAGGS-Gn4-strep、pCAGGS-Gc1-strep、pCAGGS-Gc2-strep、pCAGGS-Gc3-strep、pCAGGS-Gc4-strep、pCAGGS-Gc5-strep 和pCAGGS-Gc6-strep真核表達(dá)載體,轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞后除Gn和Gc全長蛋白在上清液中成功分泌表達(dá)外,分段片段均未成功表達(dá)。2.2 改造 pET32a(+)載體,成功構(gòu)建了 pET32a-s-Gn、pET32a-s-Gc、pET32a-s-Gn1、pET32a-s-Gn2、pET32a-s-Gn3、pET32a-s-Gn4、pET32a-s-Gc 1、pETI32a-s-Gc2、pET32a-s-Gc3、pET32a-s-Gc4、pET32a-s-Gc5和pET32a-s-Gc6原核表達(dá)載體,并于16℃低溫誘導(dǎo)成功表達(dá)了各段可溶性目的蛋白,但是目的蛋白未能成功純化。3嚙齒動物寄生螨中病原體檢測3.1 2015年10月于山東省青島市黃島區(qū)室外共捕獲32只嚙齒動物,其中優(yōu)勢屬種為黑線姬鼠(53.13%,17/32)和小家鼠(28.13%,9/32)。15只鼠耳上有螨寄生,帶螨率為46.88%,不同種屬的鼠帶螨率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。15只鼠耳恙螨指數(shù)多少不一,攜帶數(shù)量范圍為3～54只,共收集到319只小盾纖恙螨,恙螨指數(shù)為9.97。這些螨經(jīng)提取DNA后,應(yīng)用特異性引物進(jìn)行線粒體DNA擴(kuò)增,確定為小盾纖恙螨。3.2在螨的DNA中成功擴(kuò)增出立克次體16S rRNA、gltA、ompB和17 kD相關(guān)序列,未成功擴(kuò)增出ompA序列。螨中的該立克次體的最小感染率(MIR)為9/319,即2.8%。經(jīng)過BLAST序列比對發(fā)現(xiàn),用不同的基因引物擴(kuò)增出的陽性立克次體序列分別對應(yīng)不同的立克次體,每種基因片段同源性為96.5%～99.4%。3.3在螨的DNA或RNA中未擴(kuò)增出恙蟲病東方體、SFTSV和漢坦病毒相關(guān)序列。用PCR法在野鼠脾臟DNA中擴(kuò)增ompB,16SrRNA,17kD,gltA和ompA 5個(gè)立克次體基因,結(jié)果均為陰性。3.4用擴(kuò)增出的四段立克次體序列和四段序列拼接在一起的片段分別進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析。ompB基因序列與Rickettsia sp.TwKM02的進(jìn)化關(guān)系最為相近,位于進(jìn)化樹的同一分支,支持率為92%。16SrRNA基因序列與R.australis的進(jìn)化關(guān)系最為相近,位于進(jìn)化樹的同一分支。17kD基因序列與R.akari的進(jìn)化關(guān)系最為相近,位于進(jìn)化樹的同一分支,支持率為62%。gltA基因序列與R.australis的進(jìn)化關(guān)系最為相近,位于進(jìn)化樹的同一分支。拼接片段序列與R.australis和R.akari進(jìn)化關(guān)系最為接近,在同一分支。從進(jìn)化關(guān)系來看,四個(gè)不同的基因分別與不同型別的立克次體位于同一進(jìn)化分支,說明該立克次體為一種新型的立克次體,命名為Candidatus Rickettsia leptotrombidium。3.5細(xì)胞培養(yǎng)立克次,經(jīng)過四次細(xì)胞換液,未檢測出立克次體,說明沒有成功分離到該新型立克次體。研究結(jié)論1.選育出了能產(chǎn)生清晰空斑的SFTSV毒株,建立了完善的PRNT檢測SFTS患者血清中和抗體效價(jià)的方法。2.調(diào)查了沂源縣25位SFTS患者,每位患者分別采集了 3-4年間恢復(fù)期血清,首次隨訪并檢測了 SFTS患者長達(dá)4年血清中和抗體水平和變化趨勢,有助于評估人體抗SFTSV的免疫能力。3.首次采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法預(yù)測了 SFTS患者體內(nèi)中和抗體具有保護(hù)力的維持時(shí)間,為疫苗的免疫程序提供理論依據(jù)。中和抗體維持時(shí)間的長短在性別上有所差異,女性維持時(shí)間比男性長,提示免疫系統(tǒng)存在性別差異,在藥物治療和接種疫苗時(shí)應(yīng)考慮性別對效果的影響。4.成功構(gòu)建了 SFTSV糖蛋白Gn、Gc及其分段片段的真核和原核表達(dá)載體,表達(dá)了 SFTSV糖蛋白Gn、Gc及其分段片段的目的蛋白,各段目的蛋白的免疫原性是研制SFTSV亞單位疫苗的重要依據(jù)。5.成功在山東省青島市野鼠寄生螨中檢測出一種新型的立克次體,與R.australis和R.akari進(jìn)化關(guān)系最為接近。鼠蜱中立克次體DNA陰性,說明鼠不能感染該立克次體或已過立克次體血癥期。6.本次采集的寄生螨中未檢測到恙蟲病東方體、SFTSV和漢坦病毒的核酸。未能成功分離該新型立克次體。
【圖文】：

逑／邋／邋／邋／’邋ｙ逡逑圖１－２山東省沂源縣２０１１－２０１２年ＳＦＴＳ患者的年齡分布逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ａｇｅｏｆ邋ＳＦＴＳ邋ｐａｔｉｅｎｔｓ邋ｉｎ邋２０１１邋ａｎｄ邋２０１２邋ｉｎ邋Ｙｉｙｕａｎ逡逑Ｃｏｕｎｔｙ，邋Ｓｈａｎｄｏｎｇ邋Ｐｒｏｖｉｎｃｅ逡逑３．邋ＳＦＴＳ發(fā)病時(shí)間分布逡逑從ＳＦＴＳ的發(fā)病時(shí)間來看，患者都于４？１０月發(fā)病，病例多集中于６？８月份，占逡逑所有病例數(shù)的８４％邋（圖１－３）。這與ＳＦＴＳＶ的傳播媒介——蜱蟲的生活周期有逡逑很大的關(guān)系，當(dāng)人們外出務(wù)農(nóng)時(shí)，可能會遭到蜱蟲的叮咬，，感染ＳＦＴＳＶ。逡逑３６逡逑

１３邐２４逡逑圖１－１山東省沂源縣２０１１－２０１２年ＳＦＴＳ患者的性別和職業(yè)分布逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－１邋Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｇｅｎｄｅｒ邋ａｎｄ邋ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＳＦＴＳ邋ｐａｔｉｅｎｔｓ邋ｉｎ邋２０１１邋ａｎｄ逡逑２０１２邋ｉｎ邋Ｙｉｙｕａｎ邋Ｃｏｕｎｔｙ，邋Ｓｈａｎｄｏｎｇ邋Ｐｒｏｖｉｎｃｅ逡逑１０邐９逡逑８逡逑６逡逑６逡逑４逡逑２逡逑２邋■逡逑０邋０邋０邋０逡逑０邋邐邋邐邐－—二—逡逑／邋／邋／邋／’邋ｙ逡逑圖１－２山東省沂源縣２０１１－２０１２年ＳＦＴＳ患者的年齡分布逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ａｇｅｏｆ邋ＳＦＴＳ邋ｐａｔｉｅｎｔｓ邋ｉｎ邋２０１１邋ａｎｄ邋２０１２邋ｉｎ邋Ｙｉｙｕａｎ逡逑Ｃｏｕｎｔｙ，邋Ｓｈａｎｄｏｎｇ邋Ｐｒｏｖｉｎｃｅ逡逑３．邋ＳＦＴＳ發(fā)病時(shí)間分布逡逑從ＳＦＴＳ的發(fā)病時(shí)間來看，患者都于４？１０月發(fā)病，病例多集中于６？８月份，占逡逑所有病例數(shù)的８４％邋（圖１－３）。這與ＳＦＴＳＶ的傳播媒介——蜱蟲的生活周期有逡逑很大的關(guān)系，當(dāng)人們外出務(wù)農(nóng)時(shí)，可能會遭到蜱蟲的叮咬，感染ＳＦＴＳＶ。逡逑３６逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R512.8;R446.6

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