【摘要】：α地中海貧血主要是由于α珠蛋白基因發(fā)生缺失突變引起,少部分也可由α珠蛋白基因點(diǎn)突變引起,極少數(shù)病例是由于α珠蛋白基因簇上游的多物種保守序列(MCS)突變而致病。MCS是α珠蛋白基因上游高度保守的DNA序列,主要包含四個(gè)調(diào)控元件:MCS-R1、MCS-R2、MCS-R3及MCS-R4,其中MCS-R2是調(diào)控α基因表達(dá)最重要的區(qū)域,MCS-R2缺失能使α珠蛋白基因表達(dá)量下降。β地中海貧血主要是由于β珠蛋白基因點(diǎn)突變引起,少部分是由于β珠蛋白基因缺失所致。α珠蛋白基因多聯(lián)體復(fù)合β珠蛋白基因雜合子突變時(shí),加劇了α珠蛋白肽鏈與β珠蛋白肽鏈的不平衡關(guān)系,導(dǎo)致嚴(yán)重的中間型β地中海貧血。目的:對(duì)常規(guī)地中海貧血基因檢測(cè)無法明確基因型的病例,運(yùn)用多重連接探針依賴式擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)及微陣列比較基因組雜交技術(shù)(aCGH)進(jìn)一步檢測(cè),以明確基因型指導(dǎo)產(chǎn)前診斷。材料與方法:1、分別收集家系病史資料及血樣本;2、對(duì)各樣本進(jìn)行血常規(guī)、血紅蛋白電泳檢查及常規(guī)地貧基因檢測(cè);3、對(duì)基因型與表型不相符的樣本進(jìn)行α及β地中海貧血基因一代測(cè)序及多重連接依賴式探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)檢測(cè);4、MLPA結(jié)果提示缺失片段,進(jìn)一步設(shè)計(jì)引物進(jìn)行Gap-PCR測(cè)序,明確缺失范圍及序列。5、MLPA結(jié)果提示重復(fù)片段,采取微陣列比較基因組雜交技術(shù)(aCGH)分析重復(fù)區(qū)域范圍。結(jié)果:1、家系1先證者為31歲女性,有不明原因的小細(xì)胞低色素血液學(xué)表現(xiàn),常規(guī)地中海貧血基因檢測(cè)(包括地貧基因一代測(cè)序)均未發(fā)現(xiàn)致病突變,先證者丈夫?yàn)棣恋刎殩|南亞缺失型攜帶者,因先證者基因型不明確但不排除α~0地中海貧血,繼而為他們的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷,23周臍帶血穿刺結(jié)果顯示Hb Bart’s為1.3%,常規(guī)地貧基因檢測(cè)未見突變,MLPA檢測(cè)及Gap-PCR測(cè)序結(jié)果顯示在α珠蛋白基因簇上游MCS-R2區(qū)域缺失了742個(gè)堿基序列,而四個(gè)α珠蛋白基因均存在。先證者及家系另三個(gè)小細(xì)胞低色素表現(xiàn)的家系成員均攜帶同樣的MCS-R2區(qū)域缺失突變。2、家系2先證者為6月齡女性患兒,血液學(xué)參數(shù)顯示為嚴(yán)重貧血,常規(guī)地中海貧血基因檢測(cè)只檢測(cè)出α地中海貧血東南亞缺失型,與臨床表型不相符。MLPA結(jié)果顯示α基因東南亞型區(qū)域及MCS-R2區(qū)域缺失,通過Gap-PCR測(cè)序驗(yàn)證,MCS-R2區(qū)域缺失了742個(gè)堿基序列,先證者為α基因MCS-R2缺失與東南亞型缺失復(fù)合雜合子。MCS-R2缺失突變?cè)谙茸C者母親及外祖父的外周血DNA中得到驗(yàn)證。3、家系3先證者為兩歲女性患兒,血液學(xué)數(shù)據(jù)提示重度貧血,4月齡時(shí)開始第一次輸血,血紅蛋白電泳分析提示HbA_2及HbF分別為3%和25%,提示為中間型β地中海貧血。常見地貧基因結(jié)果顯示β基因IVS2-654(CT)突變,遺傳自其母親。先證者父親血液學(xué)參數(shù)正常,但α地貧基因顯示為東南亞缺失型。MLPA檢測(cè)結(jié)果顯示先證者基因型為αααα/αα,先證者父親的基因型為αααα/--~(SEA),先證者母親的基因型為αα/αα,因此先證者的地中海貧總體基因型為αααα/αα,β~(IVS2-654)/β~A。通過染色體微陣列分析(CMA)技術(shù)檢測(cè)α基因上大片段重復(fù)序列,長約191kb,包括整個(gè)α基因簇及上游遠(yuǎn)端調(diào)控序列區(qū)。結(jié)論:1、MCS-R2雜合性缺失(742bp)會(huì)引起α~0地中海貧血表現(xiàn)。2、首次報(bào)道MCS-R2缺失與α基因東南亞缺失型的復(fù)合雜合子會(huì)引起嚴(yán)重的血紅蛋白H病。3、單純的α多聯(lián)體基因型無特異血液學(xué)表現(xiàn),地貧篩查中容易漏診。4、嚴(yán)重貧血患兒常規(guī)地貧基因提示β地貧雜合子時(shí),應(yīng)考慮進(jìn)行α基因多聯(lián)體檢測(cè)。
【圖文】：

圖 1 珠蛋白基因簇及上游 MCS 區(qū)域β 地中海貧血（β 地貧）主要是由于 β 珠蛋白基因（β 基因）發(fā)生點(diǎn)突變所致，，少部分是因?yàn)?β 基因缺失突變引起，兩者均可導(dǎo)致正常 β 珠蛋白肽鏈表達(dá)減少。β 地貧患者的表型輕重不一，根據(jù)病情嚴(yán)重程度，可將 β 地貧分為以下 3

家系1
【學(xué)位授予單位】：廣州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R556.61;R440

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本文編號(hào)：2599640