【摘要】：研究背景與目的肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性感染的主要病原菌,可引起較高的發(fā)病率及死亡率,在兒童社區(qū)獲得性感染中肺炎鏈球菌占有極為重要的地位,我國(guó)是肺炎鏈球菌感染性疾病高發(fā)國(guó)家之一。根據(jù)肺炎鏈球菌感染部位的不同,可將肺炎鏈球菌感染性疾病分為非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病(noninvasive pneumococcal disease,NIPD)和侵襲性肺炎鏈球菌性疾病(invasive pneumococcal diseases,IPD)兩大類。IPD指自血液、腦脊液、胸水等無(wú)菌部位分離到肺炎鏈球菌的一種感染性疾病。IPD是一種嚴(yán)重威脅人類健康的全球感染性疾病,具有高致病率和高死亡率的特征,尤其在兒童、老年人、艾滋病和先天性免疫缺陷患者等免疫力低下人群中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。兒童免疫器官功能發(fā)育不完善,鼻咽等部位肺炎鏈球菌定植率高,這些因素均可導(dǎo)致兒童侵襲性肺炎鏈球菌疾病患病率增加。目前,肺炎鏈球菌已被研究驗(yàn)證的血清型有90余種,不同國(guó)家和地區(qū)的人群中流行的肺炎鏈球菌血清型有所不同。中國(guó)地區(qū)5歲以下兒童感染肺炎鏈球菌血清型以19F、19A、14、6B、23F、15最為多見。肺炎鏈球菌疫苗選用與當(dāng)?shù)匮逍头植济芮邢嚓P(guān),不同國(guó)家和地區(qū)的人群應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匮逍头植歼x用相應(yīng)肺炎鏈球菌疫苗。目前臨床及實(shí)驗(yàn)室常用的肺炎鏈球菌血清型分型方法主要有莢膜腫脹試驗(yàn)和PCR法等。近年來(lái),隨著抗生素的廣泛應(yīng)用,臨床出現(xiàn)了大量肺炎鏈球菌耐藥菌株,對(duì)目前肺炎鏈球菌感染的抗感染治療策略提出了極大的挑戰(zhàn)。該菌對(duì)抗菌藥物的耐藥問題已成為世界性的公共衛(wèi)生問題,2017年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將肺炎鏈球菌列為12種優(yōu)先研究的病原體之一。肺炎鏈球菌的高致病性和對(duì)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗生素的耐藥率上升受到世界各國(guó)學(xué)者的共同關(guān)注。肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的耐藥機(jī)制主要有如下3種:核糖體靶位點(diǎn)的改變、主動(dòng)外排機(jī)制增強(qiáng)、50S核糖體突變。掌握本地區(qū)兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌對(duì)常見抗生素耐藥性和主要耐藥機(jī)制對(duì)指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物和控制肺炎鏈球菌耐藥性發(fā)展具有極其重大意義。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌患兒臨床情況,研究肺炎鏈球菌血清型分布、耐藥情況及耐藥機(jī)制,為兒童侵襲性肺炎鏈球菌性疾病診斷、治療及降低感染率、死亡率提供幫助,為兒童肺炎鏈球菌疫苗接種、疫苗研發(fā)提供依據(jù),為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物、控制耐藥發(fā)展及抗菌藥物研發(fā)提供參考。材料與方法1.選擇于2016年1月至2018年12月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的確診為侵襲性肺炎鏈球菌感染的93例患兒為試驗(yàn)組,查閱患兒病歷信息并收集、分離保存感染患兒臨床分離的肺炎鏈球菌菌株。2.統(tǒng)計(jì)分析侵襲性肺炎鏈球菌感染患兒性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、感染類型、臨床表現(xiàn)、分離標(biāo)本、并發(fā)癥、輔助檢查、治療及預(yù)后等信息,研究分析肺炎鏈球菌感染患兒臨床特點(diǎn)、易感因素。3.對(duì)肺炎鏈球菌菌株應(yīng)用莢膜腫脹實(shí)驗(yàn)進(jìn)行血清分型。4.對(duì)肺炎鏈球菌菌株進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn),統(tǒng)計(jì)分析肺炎鏈球菌對(duì)臨床常用抗菌藥物耐藥性。5.提取肺炎鏈球菌DNA,PCR法測(cè)定肺炎鏈球菌大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因表達(dá)情況。結(jié)果1.93例肺炎鏈球菌感染患兒臨床分析1.1兒童侵襲性肺炎鏈球菌疾病主要累及3歲以下嬰幼兒,引起血流、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位感染。1.2侵襲性肺炎鏈球菌感染兒童臨床表現(xiàn)主要以發(fā)熱、咳嗽等為主,26.9%患兒患有基礎(chǔ)疾病,35.5%患兒病程過(guò)程中合并有其他并發(fā)癥。1.3多數(shù)感染患兒白細(xì)胞、CRP、PCT等感染指標(biāo)明顯升高。1.4本研究中10例患兒死亡,1歲以下嬰幼兒、器官功能衰竭等并發(fā)癥、白細(xì)胞降低、CRP顯著升高、PCT顯著升高為患兒死亡主要危險(xiǎn)因素。2.108株兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌血清型分布2.1本研究中108株侵襲性感染肺炎鏈球菌菌株血清型分布主要為:19F(28.7%)、19A(15.7%)、6B(11.1%)、14(9.3%)、23F(7.4%)。2.2肺炎鏈球菌四種疫苗PCV7、PCVl0、PCVl3、PPV23血清型覆蓋率分別為:59.3%、59.3%、95.4%、94.4%。2.3本研究中不同年齡組侵襲性感染肺炎鏈球菌菌株血清型分布一致。3.108株兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌耐藥分析3.1肺炎鏈球菌對(duì)青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率持續(xù)升高,本研究中肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率已達(dá)17.1%,其他β-內(nèi)酰胺類抗生素阿莫西林、頭孢噻肟、頭孢吡肟、美羅培南耐藥率略低。3.2 1歲以下嬰兒組肺炎鏈球菌耐藥率顯著高于其他年齡組,應(yīng)引起重視;中樞神經(jīng)系統(tǒng)分離肺炎鏈球菌耐藥率高于其他部位分離菌株;3.3 PNSP對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率均高于PSSP,表明肺炎鏈球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥主要是由于PBPs基因突變引起。3.4臨床應(yīng)根據(jù)抗生素耐藥性合理選擇應(yīng)用抗生素。4 108株兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制4.1 108株兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制主要為由ermB基因(94.4%)介導(dǎo)的核糖體靶位點(diǎn)的改變。4.2 108株兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌中也檢出一定比例mefA(55.6%)、mefE(29.6%)基因介導(dǎo)的主動(dòng)外排機(jī)制。4.3 108株兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌雙重大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因型檢出率高達(dá)56.5%。結(jié)論1.侵襲性肺炎鏈球菌感染主要累及3歲以下嬰幼兒,侵犯血流、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位,年齡、并發(fā)癥、炎性標(biāo)志物升高等為患兒死亡危險(xiǎn)因素。2.兒童侵襲性肺炎鏈球菌感染菌株血清型主要以19F、19A、6B、14、23F等為主,PCV13疫苗覆蓋率(95.4%)最高。3.侵襲性感染肺炎鏈球菌對(duì)青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性持續(xù)升高,對(duì)紅霉素、克林霉素均耐藥,1歲以下嬰兒組及中樞神經(jīng)系統(tǒng)分離肺炎鏈球菌耐藥性較高,臨床應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇應(yīng)用抗生素治療侵襲性肺炎鏈球菌感染患兒。4.本地區(qū)兒童侵襲性感染肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制主要為ermB基因介導(dǎo)的核糖體靶位改變,mef基因也有檢出。
【圖文】：

圖 1 肺炎鏈球菌莢膜腫脹試驗(yàn)血清分型結(jié)果判斷備注：左側(cè)為莢膜腫脹實(shí)驗(yàn)陰性，右側(cè)為莢膜腫脹實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性4) 血清型檢測(cè)結(jié)果判定：豎組與橫組陽(yáng)性池交叉點(diǎn)即為該菌的血清型，應(yīng)用亞型抗血清進(jìn)行亞型判定；若僅豎組陽(yáng)性，橫組陰性，則可能為其他血清群或型。見表 1表 1 肺炎鏈球菌血清型/群的判斷池 P Q R S T 非疫苗相關(guān)型/群A 1 18 4 5 2B 19 6 3 8C 7 20 24，31，40D 9 11 16，36，37E 12 10 33 21，，39F 17 22 27，32，41H 14 23 15 13，28

利奈唑胺 0 0萬(wàn)古霉素 0 0氯霉素 25 4.7四環(huán)素 100 89.3肺炎鏈球菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥基因檢測(cè)基因檢測(cè)結(jié)果ermB編碼核糖體甲基化酶，使23SrRNA上腺嘌呤殘基甲點(diǎn)的改變，從而降低大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物與其親和力，藥性。108株菌株中102株檢測(cè)出ermB基因，檢出率94.4
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R446.5;R725.6

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本文編號(hào)：2593895