【摘要】：1.背景與目的原發(fā)性肝癌(primary liver cancer),主要指肝細(xì)胞性肝癌,占全球癌癥死因的第3位~([1]);據(jù)統(tǒng)計(jì)全球新發(fā)肝癌病例中有約55%的病例在我國(guó)~([2,3])。國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南表明外科手術(shù)仍然是肝癌治療的首選方法,但肝癌根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)約80%~([4])。截止本課題開(kāi)展前,國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展了較多的預(yù)防肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的研究,但仍無(wú)任何一種公認(rèn)的治療方案。因此,探索預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的新療法,仍是肝癌診治領(lǐng)域的重大課題。神經(jīng)調(diào)控與癌癥的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性近年來(lái)已有較多的研究報(bào)道,其中交感神經(jīng)調(diào)控占主要地位~([5])。長(zhǎng)期的慢性應(yīng)激已被證實(shí)能夠通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促進(jìn)卵巢癌等惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移,也有研究證實(shí)交感神經(jīng)腎上腺素能β受體阻滯劑可明顯降低乳腺癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)~([6])。本課題組前期已發(fā)表的細(xì)胞生物學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)阻斷交感神經(jīng)腎上腺素能β受體通路可顯著降低肝癌的發(fā)病率和侵襲轉(zhuǎn)移~([7,8]),同時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑可預(yù)防肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本課題是在課題組前期基礎(chǔ)研究成果的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。該研究擬采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法探討交感神經(jīng)腎上腺素能β受體阻滯劑對(duì)肝癌根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率、無(wú)瘤生存期和總生存期的影響,同時(shí)對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與慢性應(yīng)激的相關(guān)性進(jìn)行探討,進(jìn)而尋找防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的新方法,提高肝癌的5年生存率。本課題是基于課題組已發(fā)表的多項(xiàng)基礎(chǔ)研究成果之上,從神經(jīng)調(diào)控的新角度探索防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的新途徑。2.方法與結(jié)果2.1按照研究方案的納入和排除患者的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行隨機(jī)化分組。試驗(yàn)組肝癌患者術(shù)后服用β受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾預(yù)防復(fù)發(fā);具體方案為術(shù)后5天左右開(kāi)始服用鹽酸普萘洛爾,初始劑量10mg,2/日,每日監(jiān)測(cè)心率及血壓情況,以每天10mg的劑量逐漸增加,2至3天增加一次劑量,直到達(dá)到最大耐受劑量(每位受試者的最大耐受劑量不同,以心率下降基線心率的25%或者靜息心率達(dá)到55次/分為標(biāo)準(zhǔn)),繼續(xù)服用最大耐受劑量直至隨訪結(jié)束,若停藥應(yīng)至少經(jīng)過(guò)2周逐步減量;對(duì)照組肝癌患者術(shù)后不服用任何預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物(抗肝炎病毒藥物除外)。收集每一個(gè)入組的HCC患者臨床、手術(shù)、病理資料,術(shù)后第5天、術(shù)后1月和術(shù)后3月采用應(yīng)激感知量表(Perceived Stress Scale,PSS)、心率變異性分析儀、毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度測(cè)定評(píng)估患者的慢性應(yīng)激水平,每3個(gè)月隨訪1次,行血常規(guī)、肝腎功能、血AFP和肝臟超聲造影檢查,每6個(gè)月行磁共振肝腫瘤特異性檢查或上腹部增強(qiáng)CT檢查1次。復(fù)發(fā)的判定按照研究方案中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷,記錄患者生存情況。結(jié)合患者的隨訪信息,討論應(yīng)用β受體阻滯劑后對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率、無(wú)瘤生存期的影響,探討不同慢性應(yīng)激狀態(tài)對(duì)肝癌早期復(fù)發(fā)率的影響;生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法,兩組間術(shù)后早期復(fù)發(fā)率及術(shù)后早期的無(wú)瘤生存率的差異采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)差異。同時(shí)應(yīng)用心率變異分析儀測(cè)量患者的應(yīng)激指數(shù),采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度并測(cè)量患者應(yīng)激感知量表PSS-10得分,分析應(yīng)激感知量PSS-10、應(yīng)激指數(shù)、毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度的相關(guān)性,應(yīng)用X-tile軟件計(jì)算上述三個(gè)指標(biāo)的最佳截?cái)嘀?創(chuàng)建肝癌患者術(shù)后慢性應(yīng)激狀態(tài)評(píng)估方法,分析不同慢性應(yīng)激狀態(tài)對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。其他與肝癌預(yù)后相關(guān)的因素也做了相應(yīng)的分析。2.2從2017年8月1日到2019年3月1日止,本研究共入組就診于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科符合標(biāo)準(zhǔn)的病例90例,試驗(yàn)組45例,對(duì)照組45例。隨訪截至到2019年3月1日,中位隨訪時(shí)間是9個(gè)月(3~19個(gè)月),無(wú)患者失訪。兩組的基礎(chǔ)心率、HCV感染、性別、Child-Pugh分級(jí)、HBV感染、ICGR-15、血AFP、門(mén)靜脈內(nèi)徑、年齡、術(shù)前肝功能、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、肝硬化、門(mén)靜脈高壓癥情況、食管胃底靜脈曲張情況、脾臟腫大情況、BCLC分期等一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明兩組具有可比性。分析兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率:試驗(yàn)組有13例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),占28.9%(13/45),其中肝內(nèi)復(fù)發(fā)10例占22.2%(10/45),腹腔轉(zhuǎn)移3例占6.7%(3/45);對(duì)照組有11例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā),占24.4%(11/45),肝內(nèi)復(fù)發(fā)9例占20%(9/45),腹腔轉(zhuǎn)移2例占4.4%(2/45),1例肺轉(zhuǎn)移占2.2%(1/45)。兩組患者共死亡6人,占6.7%(6/90),包括1例死于白血病,1例死于上消化道大出血。試驗(yàn)組死亡1例,占本組的2.2%(1/45);對(duì)照組的死亡數(shù)是5例,占本組的11.1%(5/45),經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)兩組死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.203)。Kaplan-Meier法分析試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后1年累積復(fù)發(fā)率是分別28.9%和24.4%,Log-rank法檢驗(yàn)兩組復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.634),試驗(yàn)組和對(duì)照組的無(wú)瘤生存時(shí)間分別為15個(gè)月和8個(gè)月;試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后1年無(wú)瘤生存率分別是73.3%和77.8%,總體水平無(wú)顯著差異(p=0.330)。結(jié)合單因素分析結(jié)果,COX多因素分析表明:肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與應(yīng)激感知量表PSS-10、毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度、門(mén)靜脈內(nèi)徑及術(shù)前肌酐水平統(tǒng)計(jì)學(xué)明顯相關(guān)。結(jié)合單因素分析結(jié)果,COX多因素分析表明:肝癌術(shù)后早期無(wú)瘤生存率與腫瘤直徑、NLR、上皮型CTC陽(yáng)性率及INR統(tǒng)計(jì)學(xué)明顯相關(guān)。2.3應(yīng)激感知量表PSS-10的cut-off值為17,PSS-1017的患者有12例,PSS-10≤17的患者有78例;應(yīng)激指數(shù)50的患者有45例,應(yīng)激指數(shù)≤50的患者有45例。毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度的cut-off值為20.30 pg/mg,毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度20.30 pg/mg的患者有38例,毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度≤20.30 pg/mg的患者有52例。肝癌患者應(yīng)激感知量表PSS-10、應(yīng)激指數(shù)和毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度具有明顯相關(guān)性,三者聯(lián)合能夠很好地評(píng)估肝癌患者術(shù)后的慢性應(yīng)激狀態(tài)。進(jìn)一步分析提示:PSS-1017、應(yīng)激指數(shù)50和毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度20.30pg/mg的肝癌患者無(wú)疾病生存期較短,長(zhǎng)期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)的肝癌患者預(yù)后較差。3.結(jié)論3.1應(yīng)激感知量表PSS-10、應(yīng)激指數(shù)和毛發(fā)皮質(zhì)醇濃度與肝癌患者的無(wú)疾病生存期呈負(fù)相關(guān),長(zhǎng)期慢性應(yīng)激狀態(tài)可促進(jìn)肝癌術(shù)后的早期復(fù)發(fā),綜合三個(gè)指標(biāo)可以從主觀及客觀兩個(gè)方面全面地評(píng)估肝癌患者術(shù)后的慢性應(yīng)激狀態(tài)。3.2由于入組病例數(shù)尚未達(dá)到試驗(yàn)的樣本量且隨訪時(shí)間較短,目前暫未得到交感神經(jīng)腎上腺素能β受體阻滯劑對(duì)預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的陽(yáng)性結(jié)果。
【圖文】：

陸軍軍醫(yī)大學(xué)碩士學(xué)位論文L、INR、APRI、NLR、尿素、肌酐、腫瘤大小、脾臟腫大脈曲張、外周血循環(huán)血腫瘤細(xì)胞（CTC）總數(shù)、應(yīng)激感知皮質(zhì)醇濃度、上皮型 CTC 陽(yáng)性率、間質(zhì)型 CTC 陽(yáng)性率變量納入統(tǒng)計(jì)分析，，然后找到與復(fù)發(fā)和無(wú)瘤生存有關(guān)的分析。2.2.7.2 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的 COX 回歸模型分析2.2.7.2.1 服用β受體阻滯劑鹽酸普萘洛爾片對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)

HCC 術(shù)后無(wú)瘤生存的單因素分析結(jié)果（表 1-6 COX 模型單因素結(jié)果例數(shù) (n) 1 年無(wú)瘤生存率%plan-Meier 法分析試驗(yàn)組病例術(shù)后 1 年無(wú)瘤生存nk 法檢驗(yàn)兩組之間生存曲線總體水平無(wú)差異（
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7;R730.44

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本文編號(hào)：2592590