【摘要】：結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病。近年來(lái),耐多藥結(jié)核(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)患者以及廣泛性耐藥結(jié)核(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)患者案例逐漸增加,其中 XDR-TB患者治療時(shí)間更長(zhǎng),治愈難度更大。此外,臨床上結(jié)核菌異質(zhì)性耐藥的情況也越來(lái)越多被發(fā)現(xiàn),增加了分子診斷的難度。目前,對(duì)于耐藥結(jié)核仍然缺少臨床適用的快速、高靈敏的診斷方法。為了實(shí)現(xiàn)XDR-TB的早期診斷,有效指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥,本研究基于多色熔解曲線分析技術(shù),建立結(jié)核分枝桿菌二線藥物耐藥突變檢測(cè)體系,包括氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥檢測(cè)體系以及注射類(lèi)二線藥物耐藥檢測(cè)體系。第一章,緒論。主要介紹結(jié)核病概況,結(jié)核病臨床診斷技術(shù),結(jié)核分枝桿菌異質(zhì)性耐藥以及多色熔解曲線分析技術(shù)。第二章,氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥突變檢測(cè)體系的建立。為了解決對(duì)結(jié)核分枝桿菌氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥突變類(lèi)型識(shí)別區(qū)分的問(wèn)題,以及實(shí)現(xiàn)低水平異質(zhì)性耐藥突變檢測(cè),輔助醫(yī)生早診斷、精確用藥,本研究基于多色熔解曲線分析技術(shù),建立了單重雙色檢測(cè)體系,FQ-MMCA體系。體系針對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物gyrA基因的耐藥決定區(qū)設(shè)計(jì)探針,實(shí)現(xiàn)異質(zhì)性突變檢測(cè)能力達(dá)5%-20%突變水平;利用781份臨床分離株對(duì)體系的臨床診斷性能進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,FQ-MMCA體系的敏感性為92.3%,特異性為97.6%。第三章,注射類(lèi)二線藥物耐藥檢測(cè)體系的建立�；诙嗌劢馇�技術(shù),本研究建立單管雙重四色體系,SL-DeepMelt體系,實(shí)現(xiàn)對(duì)注射類(lèi)二線藥物耐藥基因rrs基因1401、1402和1484位點(diǎn)以及eis啟動(dòng)子區(qū)-10、-13、-14以及-37位點(diǎn)設(shè)計(jì)探針進(jìn)行檢測(cè)。本體系實(shí)現(xiàn)對(duì)最高突變頻率位點(diǎn)rrs1401 AG異質(zhì)性檢出能力達(dá)1%;本研究利用488份臨床分離株對(duì)體系的臨床診斷性能進(jìn)行評(píng)價(jià),結(jié)果顯示,SL-DeepMelt體系的敏感性為90.5%,特異性為97.8%。本體系的優(yōu)勢(shì)在于單管實(shí)現(xiàn)多個(gè)位點(diǎn)的檢測(cè),大大降低臨床檢測(cè)操作復(fù)雜性;同時(shí)SL-DeepMelt體系實(shí)現(xiàn)低水平異質(zhì)性耐藥突變檢測(cè),有利于結(jié)核分枝桿菌注射類(lèi)二線藥物耐藥的早期快速診斷。
【圖文】：

是最有效的一線結(jié)核藥），，其中出現(xiàn)４９萬(wàn)耐多藥結(jié)核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ邋ＴＢ，逡逑ＭＤＲ）案例，并且將近一半（４７％）的案例在印度、中國(guó)和俄羅斯聯(lián)邦三個(gè)國(guó)家。逡逑圖１－３所示為２０１６年的新發(fā)耐多藥患者統(tǒng)計(jì)圖，由圖可知，中國(guó)、印度和俄羅逡逑斯聯(lián)邦國(guó)的結(jié)核病耐藥情況較為嚴(yán)重，總體看來(lái)占據(jù)全球的耐多藥患者的逡逑４７％［３］。逡逑截至２０１６年底，全世界１２３個(gè)國(guó)家報(bào)告了廣泛耐藥結(jié)核病（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ邋ｄｒｕｇ－逡逑ｒｅｓｉｓｔａｎｔ邋ＴＢ邋，邋ＸＤＲ－ＴＢ）邋病例。邋所謂的邋ＸＤＲ－ＴＢ，邋即在邋ＭＤＲ－ＴＢ邋的基礎(chǔ)上，對(duì)至少一逡逑種氟唾諾酮類(lèi)以及一種二線注射類(lèi)藥物耐藥。共９１個(gè)國(guó)家和５個(gè)地區(qū)報(bào)告了有逡逑代表性的數(shù)據(jù)，包括連續(xù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)或關(guān)于耐多藥結(jié)核病病例中廣泛耐藥結(jié)核病逡逑７逡逑

逡逑Ｎｏｔ邋ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ逡逑圖１－２：邋２０１６年全球ＴＢ死亡率統(tǒng)計(jì)圖逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２：邋Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ邋ＴＢ邋ｍｏｒｔａｌｉｔｙ邋ｒａｔｅｓ邋ｉｎ邋２０１６．逡逑１．２結(jié)核病耐藥情況逡逑結(jié)核病是一種很?chē)?yán)重的全球性疾病，隨著耐藥結(jié)核菌以及艾滋病病毒的出逡逑現(xiàn)，結(jié)核病控制成為了亟待解決的一大問(wèn)題。耐藥性是指由于某些原因?qū)е陆Y(jié)逡逑核分枝桿菌對(duì)原敏感的藥物出現(xiàn)的表型或者遺傳型敏感性下降的現(xiàn)象。根據(jù)逡逑ＷＨＯ結(jié)核病報(bào)告，２０１６年發(fā)生６０萬(wàn)耐利福平（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）的新發(fā)病例（利福平逡逑是最有效的一線結(jié)核藥），其中出現(xiàn)４９萬(wàn)耐多藥結(jié)核病（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ邋ＴＢ，逡逑ＭＤＲ）案例，并且將近一半（４７％）的案例在印度、中國(guó)和俄羅斯聯(lián)邦三個(gè)國(guó)家。逡逑圖１－３所示為２０１６年的新發(fā)耐多藥患者統(tǒng)計(jì)圖，由圖可知，中國(guó)、印度和俄羅逡逑斯聯(lián)邦國(guó)的結(jié)核病耐藥情況較為嚴(yán)重，總體看來(lái)占據(jù)全球的耐多藥患者的逡逑４７％［３］。逡逑截至２０１６年底
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R446.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2589995