【摘要】：目的:兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)通過(guò)調(diào)節(jié)多巴胺系統(tǒng)影響人腦的結(jié)構(gòu)和功能連接,并且COMT基因的單體型對(duì)其作用的效應(yīng)理論上比單核苷酸序列多態(tài)性大(single nucleotide polymorphism,SNP)。由于多巴胺需要作用于多巴胺受體來(lái)發(fā)揮作用,COMT基因通過(guò)影響多巴胺濃度從而對(duì)大腦連接起作用還得依賴(lài)于多巴胺受體基因的表達(dá)。本文目的在于探究COMT單體型對(duì)大腦功能連接密度的作用以及揭示COMT-FCD(COMT-functional connectivity density)統(tǒng)計(jì)圖與多巴胺受體基因表達(dá)的空間相關(guān)性。方法:我們采集了191位18-30歲的中國(guó)健康青年人影像及遺傳數(shù)據(jù)并進(jìn)行了單體型分析,并依照3種單體型的6種組合方式對(duì)他們進(jìn)行分組。1.基因型測(cè)定:對(duì)于每個(gè)被試,我們從全血中提取基因DNA分別檢測(cè)COMT基因rs6269、rs4633、rs4818和rs4680的基因多態(tài)性后使用PCR和結(jié)扎術(shù)檢測(cè)反應(yīng)的方法進(jìn)行基因分型。2.單體型估測(cè):我們被試四個(gè)COMT位點(diǎn)的基因型均分布符合哈-溫平衡,我們使用Haploview4.2軟件計(jì)算SNPs間的連鎖不平衡性,然后來(lái)定義單體型組塊,并使用PHASE 2.1軟件來(lái)計(jì)算個(gè)人的單體型組合頻率。3.靜息態(tài)數(shù)據(jù)的采集及處理:利用GE 3.0T Singa HDX磁共振掃描儀,對(duì)所有受試進(jìn)行結(jié)構(gòu)像及靜息態(tài)f MRI數(shù)據(jù)的采集,然后運(yùn)用基于Matlab平臺(tái)的SPM8和DPARSF以及自己編寫(xiě)的計(jì)算FCD的程序進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。4.運(yùn)用單因素方差分析分別識(shí)別在6組單體型組合以及在每個(gè)SNP的不同基因型分組中有顯著FCD差異的腦區(qū),以差異腦區(qū)為種子點(diǎn)得到其與全腦的功能連接,并生成所有人的功能連接概率圖譜。利用AHBA提供的基因表達(dá)數(shù)據(jù),運(yùn)用alleninf工具計(jì)算單體型組間FCD差異圖與五種多巴胺受體基因表達(dá)量之間的相關(guān)。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)COMT單體型對(duì)左側(cè)頂下小葉(主要與額頂葉皮層相連接)FCD的調(diào)控呈倒U形,其中APS純合子組比其他5種單體型組在頂下小葉的FCD值更高。然而,我們沒(méi)能在構(gòu)成單體型的單位點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)任何顯著效應(yīng)。運(yùn)用Allen人類(lèi)表達(dá)圖譜中的表達(dá)數(shù)據(jù),我們發(fā)現(xiàn)了COMT-FCD統(tǒng)計(jì)圖和多巴胺受體基因表達(dá)模式顯著相關(guān)。結(jié)論:我們的結(jié)果表明COMT的單體型相比于單核苷酸多態(tài)性對(duì)于功能連接的影響更大,COMT與功能連接之間的相關(guān)性可能取決于多巴胺受體的基因表達(dá)。
【圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 COMT 單體型對(duì)表達(dá)間2 結(jié)果2.1 人口學(xué)及遺傳數(shù)據(jù)使用 Haploview v4.0 軟件，我們找（圖 1）。3 種常見(jiàn)的單體型 ACCG，A單體型）在所有單體型中占了 83.4%的比只有 191 位被試的單體對(duì)是完全由（LPS/LPS, LPS/APS, LPS/HPS, APS/A擇這些被試進(jìn)行后續(xù)分析。這些單體型型組之間的 FD 有顯著差異（P=0.005）（P>0.05）。對(duì)于每種 SNP 內(nèi)的差異分同基因型組間在年齡，，性別，教育年限不同基因基因型組間的教育年限有顯著

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文 COMT 單體型對(duì)腦功能連接密度的效應(yīng)及其與多巴胺受體基因表達(dá)間的關(guān)聯(lián)顯著 FCD 差異的團(tuán)塊作為 ROI，提取了每個(gè)被試 ROI 內(nèi)所有體素的平均 FCD值。圖 2E 左側(cè)顯示了 6 個(gè)單體型亞組的平均 FCD 值，右側(cè)顯示了 FCD 在 6 組間分布呈倒 U 型以及各組的平均 FCD 值應(yīng)在曲線(xiàn)上分布的位置，x 軸反映了我們推測(cè)的多巴胺信號(hào)從低到高單體型組排序（LPS/LPS < LPS/APS < LPS/APS <LPS/HPS < APS/APS < APS/HPS < HPS/HPS）。事后分析表明 APS/APS 組的 FCD值高于其他所有組（所有均 P < 0.05, Bonferroni 校正），APS/HPS 組比 LPS/HPS組 FCD 值更高(P = 0.014, Bonferroni 校正)。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R445.2

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本文編號(hào)：2588242