【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,SC)是臨床常見的病因復雜、臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性的慢性致殘性精神疾病。主要表現(xiàn)為思維、情感和行為異常,精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào),會嚴重影響正常生活,并為社會帶來極大的負擔。腦萎縮和白質(zhì)損傷等大腦結(jié)構(gòu)異常是精神分裂癥患者臨床出現(xiàn)認知障礙和情感調(diào)控異常的病理生理學基礎(chǔ)。神經(jīng)元丟失/突觸減少,白質(zhì)脫髓鞘和軸突損傷是其主要的神經(jīng)病理學基礎(chǔ)。目前,在臨床開展的精神分裂癥相關(guān)工作中始終處于現(xiàn)象學診斷和對癥治療的窘境,病人往往面臨反復發(fā)病無法根治的局面,尋找有效的生物學標記物用于診斷或指導治療具有極其重要的意義。神經(jīng)影像學是一種在體研究重要且可行的方法,為精神分裂癥患者的臨床研究和實驗動物的基礎(chǔ)研究架起“橋梁”。神經(jīng)影像學能夠提供高分辨率的結(jié)構(gòu)成像、血氧水平依賴的功能磁共振成像以及顯示纖維信息的彌散張量成像等多種參數(shù)、多模態(tài)的數(shù)據(jù)信息,讓我們有可能進一步嘗試將動物模型研究得到的病理學改變轉(zhuǎn)化為臨床診斷指標,將臨床信息與大腦結(jié)構(gòu)的病理變化建立相關(guān)性。韁核(Habenula,Hb)作為多巴胺獎賞環(huán)路中的重要節(jié)點及其在精神疾病中的作用,以及其調(diào)控多巴胺和5-羥色胺的生物學功能,近年來引起學術(shù)界的廣泛關(guān)注。在研究領(lǐng)域韁核逐漸脫穎而出成為精神疾病研究領(lǐng)域的新熱點。2018年韁核抑郁癥研究論文被發(fā)表在《Nature》期刊被視為精神疾病研究中的重大突破[1,2]。在精神分裂癥方面,很多動物研究發(fā)現(xiàn)韁核的功能紊亂與精神分裂癥也有著密切的關(guān)系,但是精神分裂癥患者的在體研究少有報道。本研究旨在通過對精神分裂癥患者韁核的多模態(tài)磁共振功能成像研究,全面地探討韁核在精神分裂癥病理生理學改變中發(fā)揮的作用,從腦結(jié)構(gòu)和功能的角度尋找疾病的生物學標記,為精神分裂癥的臨床診斷及病情評估提供線索和依據(jù)。主要研究內(nèi)容:(1)采用高分辨率結(jié)構(gòu)像的影像學方法,從形態(tài)學的角度,觀察精神分裂癥患者韁核的體積變化;(2)采用功能成像的影像學方法,基于連接異常假說,通過靜息態(tài)功能連接分析精神分裂癥患者和健康對照的韁核的全腦功能連接變化�；陧\核在獎賞環(huán)路中的重要作用,通過任務態(tài)腦功能觀察韁核的激活情況;(3)采用彌散張量成像的影像學方法,觀察精神分裂癥患者韁核纖維成分的變化,并探討韁核變化與臨床信息的相關(guān)性。主要研究結(jié)果:(1)結(jié)構(gòu)像磁共振成像研究顯示,與健康對照組相比,精神分裂癥組左右側(cè)韁核體積存在相同的偏側(cè)化現(xiàn)象;精神分裂癥組的韁核絕對體積減小,但經(jīng)過控制個人顱內(nèi)總體積后的相對體積無明顯變化。(2)靜息態(tài)腦功能磁共振成像研究顯示韁核-全腦功能連接,與健康對照組相比,精神分裂癥組左側(cè)韁核與左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、左側(cè)舌回、右側(cè)額下回功能連接明顯增強,右側(cè)韁核與左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能連接明顯增強;探索性皮層下腦區(qū)與韁核功能連接組間比較研究顯示精神分裂癥組右側(cè)韁核與左側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核、左側(cè)腹側(cè)紋狀體功能連接增強;其中精神分裂癥組的右側(cè)韁核與左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)功能連接與BPRS評分呈正相關(guān)。(3)任務態(tài)腦功能磁共振成像研究顯示正常人在回答錯誤被給予錯誤反饋時,右側(cè)韁核的活動增加,而精神分裂癥患者韁核腦區(qū)并未被激活;提取右側(cè)韁核感興趣區(qū)的BOLD時間序列顯示,精神分裂癥患者對于負性反饋的血流動力學活性變化較正常人程度減低,其中右側(cè)韁核的活性與PANSS陰性量表、一般病理量表及總分水平具有高度的相關(guān)性。(4)彌散張量磁共振成像研究顯示與健康對照組相比,精神分裂癥組左、右側(cè)韁核的FA值雖然略有降低,但無統(tǒng)計學意義;其中,右側(cè)韁核纖維成像的FA值與精神分裂癥的病程具有弱相關(guān)性。綜上所述,本研究采用結(jié)構(gòu)、功能及纖維多模態(tài)磁共振成像的方法,從形態(tài)到功能,從宏觀到微觀,無創(chuàng)在體地對精神分裂癥患者的韁核進行了全面的探索。將其與健康對照從多角度進行了磁共振成像上的差異性分析,并利用精神病學中關(guān)于精神分裂癥診斷的臨床評定量表驗證了相關(guān)指標的臨床可用性,得出韁核在精神分裂癥病理生理過程中的自身變化規(guī)律:疾病狀態(tài)下韁核的腦功能障礙可能早于腦組織結(jié)構(gòu)的變化,在負性反饋刺激下韁核的功能活性會降低。左、右側(cè)韁核的功能具有偏側(cè)化,其中右側(cè)韁核在精神分裂癥患者病理生理改變中可能發(fā)揮更重要的作用,與疾病的嚴重程度和病程有著不同程度的相關(guān)性。作為一個解剖位置重要的腦內(nèi)結(jié)構(gòu),韁核具有成為精神分裂癥輔助臨床診斷的生物學標記物的潛能,并且可作為藥物療效評估的靶點。創(chuàng)新點:(1)利用臨床神經(jīng)影像學的先進技術(shù)和數(shù)據(jù)處理方法,將韁核引入精神分裂癥患者病理生理改變的在體研究中,推進疾病動物實驗基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。(2)利用多模態(tài)的磁共振數(shù)據(jù)分析,對韁核在精神分裂癥中的變化進行了全面地闡述,為臨床診斷和治療評價開啟了新的思路。
【圖文】：

9圖2.1 韁核的解剖位置[50]。Fig 2.1 Anatomic position of habenula[50].2.2.2 韁核的纖維聯(lián)系韁核組織學上被分為內(nèi)側(cè)韁核（medial habenula，MHb）和外側(cè)韁核（lateralhabenula，LHb）。MHb 通過髓紋與邊緣額葉相連，主要接收來自膈等的多個核團，投射至中腦腳間核。LHb 通過后屈束與腦干相連，接收前額葉皮質(zhì)、基底節(jié)和邊緣系統(tǒng)的傳入纖維，投射至腹側(cè)被蓋（ventral，VTA）和黑質(zhì)（snige，SN）的多巴胺能神經(jīng)元及中縫核的 5-羥色胺神經(jīng)元[51, 52]。LHb 和 MHb 因細胞成分不同

圖 2.2 韁核的纖維傳入和傳出路徑[56]Fig 2.2 The afferent and efferent fibers path of habenular[56]. 韁核與精神分裂癥的研究進展在精神分裂癥患者中，，背側(cè)間腦傳導系統(tǒng)的活動受損與認知功能受損有關(guān)，側(cè)間腦系統(tǒng)中的重要節(jié)點。韁核介導了邊緣前腦富含多巴胺的腦區(qū)和中腦結(jié)胺能神經(jīng)元間負性反饋信息的傳遞，因此可以產(chǎn)生自我獎賞效應。韁核也是能夠同時整合額葉-邊緣系統(tǒng)-基底節(jié)環(huán)路的信息并調(diào)節(jié)腹側(cè)中腦多巴胺能及神經(jīng)元活動的少有結(jié)構(gòu)之一，被認為可能在情感性精神障礙的病理生理過程作用[57]。研究發(fā)現(xiàn)韁核對于 SN 和 VTA 的 DA 神經(jīng)元具有強大的抑制作用，LHb 損毀腦區(qū)的 DA 神經(jīng)元活性增加，進而 DA 含量明顯升高。動物實驗 LHb 損毀后認知能力和社會行為活動降低與精神分裂癥出現(xiàn)的癥狀極為相似[58]。Hb 損毀
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R445.2;R749.3

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本文編號：2588139