本文選題：復(fù)雜疾病 + 分岔��； 參考：《武漢大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：復(fù)雜疾病通常不能歸因于單個(gè)基因的突變或異常,而是由多個(gè)基因和基因之間甚至是基因和環(huán)境之間的復(fù)雜交互作用所導(dǎo)致的,其復(fù)雜的致病機(jī)理給這些疾病的預(yù)防,診斷和治療帶來了困擾.特別地,在復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展過程往往是急劇變化并且毫無征兆的,這樣的現(xiàn)象可以歸結(jié)為復(fù)雜系統(tǒng)在某個(gè)閾值點(diǎn)從一個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài)切換到另一個(gè)穩(wěn)定平衡態(tài)的分岔或臨界突變.因此分析這種非線性系統(tǒng)的臨界突變對(duì)于揭示影響生物正常功能的多重基因或環(huán)境因素以及識(shí)別關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)分子至關(guān)重要.本博士論文利用常微分方程定性理論和隨機(jī)微分方程的統(tǒng)計(jì)分析,推導(dǎo)了臨界突變的定性特征和統(tǒng)計(jì)特征,提出了識(shí)別復(fù)雜疾病動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的定量新指標(biāo)并探討了這些指標(biāo)的變化趨勢(shì),為預(yù)測(cè)復(fù)雜疾病臨界突變的早期信號(hào)和識(shí)別動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物提供了新方法和新思路.本論文的創(chuàng)新性工作如下:第一部分,基于常微分方程模型推導(dǎo)了三個(gè)新的定量指標(biāo).1.證明了過分岔圖上點(diǎn)的切線的斜率,即平衡態(tài)關(guān)于參數(shù)的敏感性作為識(shí)別動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的指標(biāo).通過矩陣變換將非線性系統(tǒng)映射到中心流形上,并嚴(yán)密推導(dǎo)出中心流形上不同變量關(guān)于參數(shù)的敏感性變化趨勢(shì).然后,將中心流形上變量的參數(shù)敏感性還原到原始變量,進(jìn)而分析得到動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物與非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物關(guān)于參數(shù)敏感性的變化趨勢(shì).利用三個(gè)生物模型的數(shù)值模擬驗(yàn)證了此結(jié)論.2.理論推導(dǎo)了"恢復(fù)時(shí)間"可以作為識(shí)別動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的一個(gè)定性指標(biāo).首先,將非線性常微分方程在平衡點(diǎn)處進(jìn)行泰勒展開.然后,在微小擾動(dòng)的前提下,取非線性系統(tǒng)的線性近似系統(tǒng)進(jìn)行研究.接著,通過矩陣變換將線性近似系統(tǒng)映射到中心流形上,并算出中心流形上線性系統(tǒng)的解.再通過矩陣變換,將其還原到原始變量,從而得到原始非線性系統(tǒng)的近似解.最后,根據(jù)所得到的近似解比較動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物與非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的恢復(fù)時(shí)間的大小.利用三個(gè)生物模型的數(shù)值模擬驗(yàn)證了此結(jié)論.3.提出了將"勢(shì)能"作為識(shí)別動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的一個(gè)定性指標(biāo).具體來講,即將"勢(shì)能"定義為右端函數(shù)的平方關(guān)于時(shí)間的無窮限積分.首先,將一維非線性常微分方程在平衡點(diǎn)處進(jìn)行泰勒展開,并研究了當(dāng)臨界突變即將發(fā)生時(shí)系統(tǒng)變量對(duì)應(yīng)的勢(shì)能的變化趨勢(shì).在此基礎(chǔ)上,結(jié)合關(guān)于"恢復(fù)時(shí)間"的結(jié)果,推測(cè)了對(duì)于多維非線性系統(tǒng),動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物與非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的勢(shì)能在臨界突變即將發(fā)生時(shí)的變化趨勢(shì).利用三個(gè)生物膜你的數(shù)值模擬驗(yàn)證了此結(jié)論.第二部分,基于隨機(jī)微分方程模型推導(dǎo)得到了變異系數(shù),概率分布和皮爾遜相關(guān)系數(shù)三個(gè)統(tǒng)計(jì)量可以作為預(yù)測(cè)復(fù)雜系統(tǒng)的臨界突變的新指標(biāo).通過添加高斯白噪聲到常微分方程來考慮實(shí)際數(shù)據(jù)的噪聲,將得到的非線性隨機(jī)微分方程模型映射到中心流形上,并求解中心流形上隨機(jī)微分方程的解,從而可以得到原始隨機(jī)微分方程的近似解.進(jìn)一步,計(jì)算上述統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的表達(dá)式,并據(jù)此分析動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物與非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的上述指標(biāo)在臨界突變即將發(fā)生時(shí)的不同變化趨勢(shì).具體地,1.理論推導(dǎo)證明了系統(tǒng)地變異系數(shù)(CV)當(dāng)系統(tǒng)參數(shù)P趨近于臨界閾值P*時(shí),即系統(tǒng)發(fā)生臨界突變時(shí),動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的變異系數(shù)CV顯著增大,并且明顯大于非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的變異系數(shù)CV.此外,非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的變異系數(shù)CV沒有顯著變化.2.證明了當(dāng)系統(tǒng)接近臨界突變時(shí),動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的"變換后的概率分布(TPD)"這一指標(biāo)急劇增大,非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的這一指標(biāo)沒有明顯變化,而且動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的TPD顯著大于非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物對(duì)應(yīng)的TPD.3.理論分析證明了變換后的皮爾遜相關(guān)系數(shù)TPC,當(dāng)系統(tǒng)接近臨界突變時(shí),動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物之間對(duì)應(yīng)的指標(biāo)TPC顯著增大,并且明顯大于非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物之間對(duì)應(yīng)的指標(biāo)TPC.此外,非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物之間對(duì)應(yīng)的指標(biāo)TPC沒有明顯變化,并且動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物與非生物網(wǎng)絡(luò)標(biāo)記物之間對(duì)應(yīng)的指標(biāo)TPC顯著減小.最后,基于與疾病相關(guān)的高通量數(shù)據(jù),利用以上三個(gè)指標(biāo)來識(shí)別流感病毒H3N2,流感病毒H1N1,肺炎損傷等復(fù)雜疾病的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物,得到的結(jié)果驗(yàn)證了我們的理論結(jié)果的正確性.本論文中提出的早期信號(hào)預(yù)警與動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)記物的方法,也可以推廣應(yīng)用于預(yù)測(cè)其他復(fù)雜系統(tǒng)的臨界突變.
[Abstract]:In this paper , the qualitative and statistical characteristics of the critical mutation are derived by using the qualitative theory of ordinary differential equations and the statistical analysis of stochastic differential equations . In the end , based on the high - flux data related to the disease , the corresponding index TPC between the dynamic network biological marker and the non - biological network marker is obviously reduced . Finally , based on the high - flux data related to the disease , the above three indexes are used for identifying the dynamic network biological marker of the influenza virus H3N2 , influenza A H1N1 , pneumonia injury and the like .

【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O19;O211.63

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本文編號(hào)：1735970