本文關(guān)鍵詞： 自由能 哈密頓 線性標(biāo)度量子化學(xué) 重權(quán) 標(biāo)準(zhǔn)差 采樣　出處：《華東師范大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：計算機模擬已經(jīng)廣泛的用于像有機分子溶解、藥物靶標(biāo)結(jié)合、蛋白質(zhì)折疊等生物化學(xué)過程的研究。自由能計算是計算生物化學(xué)的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。成功的自由能預(yù)測依賴于正確的哈密頓、可靠的評估算法以及充足的采樣這三個基本要素。在本論文中,我將探討如何通過完善和改進(jìn)這三個要素進(jìn)而實現(xiàn)自由能的精確可靠計算。在第二章中,半經(jīng)驗的線性相互作用能法用來計算avidin蛋白和β-sec-retase蛋白與配體分子的結(jié)合自由能。在分子模擬中,基于蛋白的極化電荷方案(PPC)取代了傳統(tǒng)的平均場電荷,這樣所得到的配體與周圍環(huán)境的庫侖相互作用更加可靠。通過比較可以看出,本研究給出的理論預(yù)測和實驗值非常接近。但是,線性相互作用能法有著明顯的缺陷。對于avidin和β-secretase兩個體系,擬合所得的參數(shù)是不同的,因此線性相互作用能法不具備參數(shù)轉(zhuǎn)移性。對于沒有已知實驗值的體系,線性相互作用能法也是無能為力。由于在推導(dǎo)過程中采取了一些假設(shè),此方法是一種半經(jīng)驗方法。最重要的是,無論使用傳統(tǒng)平均場電荷還是PPC,由于固定點電荷模型的使用,在生物體系中非常重要的波函數(shù)扭曲能并沒有被考慮到計算中。在第三章中,線性標(biāo)度的量子化學(xué)方法EE-GMFCC和可極化連續(xù)介質(zhì)模型CPCM結(jié)合,稱為EE-GMFCC-CPCM方法,用來計算蛋白質(zhì)的靜電溶劑化能。與2006年梅曄教授提出的MFCC-CPCM方法相比,在本研究中量子計算取代經(jīng)典庫侖描述來處理非鄰近殘基的近程相互作用。在HF/6-31G*層次上,此方法能處理具有3837個原子的體系。通過與全體系量子計算相比,EE-GMFCC-CPCM方法給出的靜電溶劑化能以及它的組成元素(極化的溶質(zhì)與溶劑反應(yīng)場能和波函數(shù)扭曲能)比MFCC-CPCM方法是有提高的。對于全體系計算無法應(yīng)用的所含原子數(shù)在1000-4000之間的蛋白,EE-GMFCC-CPCM方法與分而治之泊松玻爾茲曼方法(DC-PB)相比可以給出更大的波函數(shù)扭曲能以及更弱的靜電溶劑化能。盡管如此,EE-GMFCC-CPCM方法和DC-PB方法之間還是具有很高的關(guān)聯(lián)性,這也說明EE-GMFCC-CPCM是計算蛋白質(zhì)靜電溶劑化能的有效方法。這里需要注意的是：(1)在實際的溶劑化自由能計算中,我們也需要考慮非靜電溶劑化能的貢獻(xiàn),而這一項與所使用的模型有關(guān),例如溶質(zhì)的溶劑可及表面積；(2)本研究的結(jié)果只是基于單個結(jié)構(gòu),而熱力學(xué)性質(zhì)最好應(yīng)通過系宗平均得到；(3)本研究所使用的隱式水模型并不能給出溶劑具體的原子信息,特別是對于對溶質(zhì)性質(zhì)有重要影響的第一溶劑化層的水分子。在第四章中,我們用參考面法計算有機分子在量子力學(xué)勢能面下的溶劑化自由能。直接在量子力學(xué)勢能面下計算兩個態(tài)之間的自由能差很昂貴,因為很多中間態(tài)通常會被用來增加相空間的重合度。幸運的是,自由能是狀態(tài)量,與計算路徑?jīng)]有關(guān)系。因此保證相空間重疊所使用的中間態(tài)可以用分子力學(xué)哈密頓表示。這些中間態(tài)的自由能差可以通過Bennett Acceptance Ratio (BAR) 方法計算,在相同采樣的情況下,BAR方法可以給出最小的標(biāo)準(zhǔn)差。為了進(jìn)一步通過避免對端態(tài)進(jìn)行量子力學(xué)采樣來減小計算花費,Boresch教授通過結(jié)合BAR方法和重權(quán)思想提出了Non-Boltzmann Bennett's acceptance ratio (NBB)方法。但是,我們發(fā)現(xiàn)了一條更有效地計算兩個量子力學(xué)態(tài)自由能差的方法,即BAR+TP方法,此方法能比NBB給出更小的標(biāo)準(zhǔn)差。在此方法中,分子力學(xué)態(tài)之間的自由能差通過BAR方法計算,在端態(tài)熱力學(xué)微擾法(TP)用來實現(xiàn)從分子力學(xué)態(tài)到量子力學(xué)態(tài)的修正。除此之外,BAR+TP方法的計算花費只是NBB方法的一半。我們發(fā)現(xiàn),與使用總能量差作為偏執(zhí)勢相比,使用溶質(zhì)和溶劑相互作用能作為偏執(zhí)勢可以給出更快的收斂結(jié)果,但是兩種偏執(zhí)勢策略給出的修正值可能不同。在本研究中,與MP2以及像B3LYP, M06-2X, wB97X-D這樣的密度泛函方法相比,BLYP給出了更好的結(jié)果。在第五章中,通過使用在第四章中提到的參考面法我們計算了蛋白和配體的絕對結(jié)合自由能。在分子力學(xué)勢能面下,雙去耦合法首先被用來計算蛋白和配體的結(jié)合能。然后TP方法用來對配體和環(huán)境的靜電相互作用做量子力學(xué)修正。對于在結(jié)合配體的過程中構(gòu)型變化不大的99號殘基變異的T4溶菌酶,當(dāng)考慮量子修正后,其與苯和苯酚的結(jié)合能被成功的預(yù)測。而對于具有挑戰(zhàn)性的單糖與凝集素蛋白結(jié)合體系,無論是否考慮量子修正,理論預(yù)測與實驗值都有著明顯的差別。在結(jié)合配體的過程中,凝集素蛋白要經(jīng)歷較明顯的構(gòu)型變化,盡管量子修正可以給出較為準(zhǔn)確的哈密頓,但是我們?nèi)砸瞄L時間動力學(xué)或增加采樣的方法來得到充足的構(gòu)型。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O175

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