本文關(guān)鍵詞：口服緩控釋制劑數(shù)學(xué)模型研究概述，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ Ｉｌ卜界ｔ｝一聯(lián)－Ｉ－約約剞爭業(yè)委員會第矗屆學(xué)術(shù)ｆＩｉ會??Ｉ一‘＃ｌＩＩ醫(yī)藥學(xué)會制剞分會學(xué)術(shù)年會
Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ ＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ

口服緩控釋制劑數(shù)學(xué)模型研究概述
陳�。保祝妫椋桑桑欤�
２‘

（１汀西中醫(yī)學(xué)院，江西南昌３３０００４

；２廣東藥學(xué)院中藥開發(fā)研究所，廣東廣州５１０００６）

【摘要】目的：得到各種口服緩控釋體系對應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，為緩控釋給約系統(tǒng)的深入研究提 供科學(xué)依據(jù)。方法：查閱近十年國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)劑型結(jié)構(gòu)不同將其分為貯庫型型、 滲透泵型和骨架型三人類，又從釋藥機(jī)制方面對各種模型的數(shù)學(xué)方程加以闡述。結(jié)果：對不 同類型緩控釋模型建立了各自的數(shù)學(xué)方程。結(jié)論：目前一些模型的假設(shè)條件還未能實(shí)現(xiàn)，有 的模犁還沒有具體的解析，許多釋藥系統(tǒng)還沒有確切的數(shù)學(xué)模型，建立更切合實(shí)際的模型是 藥學(xué)工作者下一步的研究方向。如何將數(shù)學(xué)模型應(yīng)用于中藥緩控釋制劑是當(dāng)前迫切的任務(wù)。

ｌ關(guān)鍵詞ｌ緩控釋；數(shù)學(xué)模型；綜述

Ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｏｆ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ
ＣＨＥＮ Ｊａｎ，ＺＨＵ Ｓｈｅｎｇ－Ｓｈａｎ

ｌＡｂｓｔｒａｃｔｌ ０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ
ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ

ａｃｈｉｅｖｅ ｔｈｅ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｇｏ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｍａｋｅ ｔｈｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ

ｓｙｓｔｅｍ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｏ

ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｉｎｔｏ ｔｈｒｅｅ ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ：ｔｈｅ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ ｓｙｓｔｅｍ，ｔｈｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｓｙｓｔｅｍ，ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ．Ｒｅｓｕｌｔ： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｒｅ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｋｉｎｅｔｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｎｄ ｉｔ ｈａｓ ｐｒｏｖｉｄｅｄ
ａｒｅ ａ

ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｒｅ

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ｐｒｅｃｉｓｅ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｔｈａｔ
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ＩＫｅｙ ｗｏｒｄｓｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ；ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ；ｍｏｄｅｌｓ；ｓｕｍｍａｒｉｚｅ

緩控釋釋放體系按劑型結(jié)構(gòu)可分為貯庫型、滲透泵型和骨架型三大類。本文以此為基礎(chǔ) 概述了近年來藥物控制釋放系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，為緩控釋制劑用藥體系的合理設(shè)計(jì)提供了依
【摹會項(xiàng)目】國家自然摹金項(xiàng)Ｈ（３０９７３９５４） 【作者簡介】陳健，女，在讀研究生，研究方向?yàn)閭鹘y(tǒng)中藥制荊技術(shù)現(xiàn)代化研究， Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎ＿．ｊｉａｎ一１９８６＠１６３．ｃｏｍ Ｉ通訊作者Ｊ朱盛Ｉ ＪＩ，男。教授，研究方向?yàn)閭鹘y(tǒng)中藥制劑技術(shù)現(xiàn)代化研究， Ｔｅｌ：０２０－３９３５２５３９，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｕｓｈ３＠１２６．ｃｏｍ

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ ｛ｌｔ界中聯(lián)ｔＩｔ約約劑譬業(yè)蠶員會第ｈ屆學(xué)術(shù)年會．１ｌ?ｏ＃ＩＩＩ醫(yī)藥學(xué)會；ｂＩｌ／ｆｔＪ分會學(xué)術(shù)年會

據(jù)，并為今后緩控釋給藥系統(tǒng)的深入研究提供方向。

１貯庫型給藥系統(tǒng)（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ ｓｙｓｔｅｍ）
貯庫型給藥系統(tǒng)中約物被包裹在惰性聚合物基材內(nèi)，藥物南聚合物膜中的孔道和網(wǎng)絡(luò)問 的窄隙擴(kuò)散釋放出來，常用輔料為乙基纖維素‘２１。貯庫型體系已在醫(yī)學(xué)界得到了廣泛的應(yīng)用， 有片劑、微丸、膠囊、微膠囊、中窄纖維等ｌ”。貯庫型又可以細(xì)分為微孔膜型和致密膜型。

１．１藥物釋放機(jī)理——單純擴(kuò)散
控釋機(jī)理是單純的擴(kuò)散控釋，釋藥速率取決二ｒ聚合物膜的性質(zhì)和藥物的溶解度。溶解度 大的藥物釋放速牢快，對于難溶性藥物常制成固體分散體或加入，‘些表面活性劑增加其溶解 性。其它ｒ－些影響因素還有：顆粒越大，比表ｉ面積越小，藥物釋放越慢；ＪＩ．芯硬度大，則藥 物釋放變慢；包衣液疏水性強(qiáng)或包衣層厚度大，均會減慢藥物的釋放。 擴(kuò)散符合Ｆｉｃｋｉａｎ第一定理１４ｌ：

Ｊ墨一Ｄｄｃ／ｄｌ

（１）

（Ｄ足藥物在膜中的擴(kuò)散因子，Ｊ是藥物在時間ｔ時的釋放速率，ｄｃ／ｄｔ足膜中的藥物濃度梯 度） Ｈｉｇｕｃｈｉ等【５１在這方面作了許多理論研究，其所處理的物理過程都是藥物溶解在溶劑中 后擴(kuò)散出來的過程南Ｆｉｃｋ擴(kuò)散定律所控制，并且溶劑的擴(kuò)散速度隨著擴(kuò)散路徑的變長而逐 漸減小。Ｈｉｇｕｃｈｉ模型是擴(kuò)散型藥物釋放系統(tǒng)的經(jīng)典模型，其公式為：

警＝÷（半）÷

㈤

（式中Ａ為表面積，Ｄ是溶質(zhì)在聚合物材料中的擴(kuò)散系數(shù)，Ｇ。是藥物在系統(tǒng)中的溶解度， Ｇ是藥物在系統(tǒng)中的總濃度） Ｆｉｃｋ第一擴(kuò)散定律中的擴(kuò)散系數(shù)ＪＦｔＥ－嚴(yán)格的常數(shù)，它隨濃度變化而變化。Ｆｉｅｋ第一擴(kuò)
散定律只適用于濃度梯度恒定的穩(wěn)定擴(kuò)散，而許多實(shí)驗(yàn)表明濃度梯度也是一個時問函數(shù)，林 亞平等【６１對Ｆｉｃｋ第一一擴(kuò)散定律作出兩點(diǎn)修正，將原定律中濃度梯度和擴(kuò)散系數(shù)分別修正為 時間函數(shù)和濃度函數(shù)，得到修正后的Ｆｉｃｋ第一擴(kuò)散定律為：

ｄ Ｗｌ ｄｔ＝ｊ Ｄｏ ＣＭ Ｃｏｄ‘

（３）

（用ｆ釋放面面積恒定，ｔ時尚存藥量為Ｗ的非溶蝕型藥物體系，風(fēng)為藥物的固有擴(kuò)散系
數(shù)，僅與擴(kuò)散體系的溫度有關(guān)，Ｃ為擴(kuò)散面濃度，ｃｏ為擴(kuò)散面上的初始濃度梯度，ａ為濃 度梯度的時問變化常數(shù)，玎一般設(shè)定為０，ｌ或２） １．２釋藥模型 １．２．１微孔膜型系統(tǒng)（ｍｉｃｒｏ－ｐｏｒｏｕｓ
ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｙｓｔｅｍ） ａｍ一５０

在不溶性聚合物基材中加入致孔劑可制成微孔膜型系統(tǒng)，微孔膜的孔徑范圍在１０

ｎｍ，藥物的擴(kuò)散往往受孔結(jié)構(gòu)的幾何性質(zhì)和藥物在孔壁分配的影響。這類制劑一般為片劑，

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ｎｅ

５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ 世界ｌＩＩ聯(lián)ｌＩＩ約約劑分業(yè)蠶ｆ，ｊ會第ｈ屆學(xué)術(shù)年會．１ｆ?牛ｒＩ，醫(yī)約學(xué)會制劑分會學(xué)術(shù)年會

代農(nóng)藥有異煙肼控釋片、鹽酸氯丙嗪控釋片等１７１。 微孔膜型足藥物經(jīng)過膜中被溶劑允滿的微孔釋放，其擴(kuò)散符合Ｆｉｃｋｉａｎ第’定理，方程 變形為：

Ｊ＝ｔＤ，之／‘ｌ’）ｔ Ａｃ／Ｌ）盤ｄＭ／Ａｄ’
（島Ｔ分別是膜的空隙率和曲率；Ｄ。是藥物在多孔液相中的擴(kuò)散因子（ｃｍ２／Ｓ）； △Ｃ為藥物在膜兩側(cè)的濃度差（ｍｇ／ｃｍ３）；Ｌ為膜厚（ｃｍ）） １．２．２致密膜型系統(tǒng)（ｄｅｎｓｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｓｙｓｔｅｍ）

（４）

致密膜又稱非多孔膜（ｎｏｎｐｏｒｏｕｓｍｅｍｂｒａｎｅ），孔徑在Ｏ．５．１ ｎｍ，孔隙率小ｆ １０％，豐 要由物質(zhì)的品區(qū)和無定形區(qū)組成的，因此斂密膜的“孔道”實(shí)際上是聚合物人分子鏈之問的 自由空間，藥物經(jīng)致密膜的擴(kuò)散為通過聚合物材料的擴(kuò)散。這類制劑．ｉ－：要適用ｒ顆粒劑，例 如茶堿控釋顆粒和醋氨酚包衣顆粒，后者的半衰期較普通片延長２．５倍１７ｌｏ 致密膜型系統(tǒng)藥物的釋放包括藥物在分散相／膜內(nèi)側(cè)的分配、在膜中的擴(kuò)散和膜外側(cè)／環(huán) 境界面的分配３步。當(dāng)藥物裝填量人人高于藥物在聚合物內(nèi)形成飽和溶解度所需的量，則為 恒速釋放或零級釋放。 釋放速率方程【８Ｊ為：

一：篁皇?—————；——－—二‘－－———一 ｄｔ ｌ，
ｌｐ一膜厚（ｃｍ）

ｄＭ，一ＡＤ，ＫｐｆＩ厶ｃ
（５）

式中；Ｍ一時間ｆ時的累積釋放量（ｇ）：Ａ一釋放面積（ｃｍ２）；Ｄ，一藥物在聚合物膜中的擴(kuò)散系
數(shù)（ｃｍ。／ｓ）；Ｋ．，Ｉ一藥物在聚合物膜和環(huán)境介質(zhì)中的分配系致． ２滲透泵型給藥系統(tǒng)（ｏｓｍｏｔｉｃ
ｐｕｍｐ ｓｙｓｔｅｍ）

一般所說的滲透泵是以體系與環(huán)境滲透壓差為驅(qū)動力產(chǎn)生恒速釋藥而設(shè)計(jì)的一類給藥 系統(tǒng)。由于滲透泵片劑的釋藥速率與ｐＨ無關(guān)，受胃腸道可變兇素的影響小，體內(nèi)外釋藥相 關(guān)性好，通過體外實(shí)驗(yàn)就可以預(yù)測體內(nèi)釋藥速率，可提高藥物的安全性和有效性，滲透泵控 釋制劑已成為目前國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點(diǎn)。國內(nèi)外研究的滲透泵藥物有吲哚美辛、茶堿、鹽 酸普魯卡因胺、硝酸山犁酯醇等１７Ｉ。

２．１藥物釋放機(jī)理—參透壓差

口服滲透泵制劑按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為：單室滲透泵和多竄滲透泵。單室滲透泵一般用于易 溶性藥物，此類滲透泵的零級特征不夠顯著，釋藥不夠完全。多室滲透泉至少由兩層組成： 藥室和動力室，適用于難溶性藥物。這種體系可以恒速釋放藥物，具有零級釋藥特征，釋放 速率只與藥物的溶解度有關(guān)。 如圖２，藥物和高滲物質(zhì)被包裹在聚合物基材形成的半透膜中，接觸環(huán)境介質(zhì)后，高滲 性物質(zhì)吸水產(chǎn)生高滲透壓，從而使藥物的溶液或混懸液泵出。高滲物質(zhì)多為固體鹽類，半透

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ］’ＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ 世界中聯(lián)Ｉ｝Ｉ約約劑擘ｑｋ蠶必會第ｈ屆學(xué)術(shù)年會?－Ｉ－ｏ＃－Ｉｔ醫(yī)藥學(xué)會制劑分會學(xué)術(shù)年會

膜材料多為皓酸纖維素或乙基纖維素，半透膜卜通常用激光或其他機(jī)械力打’．，Ｊ、孔作為藥物 的輸ｆｔ｛通道。半透膜的厚度，孔徑和孔牢和片：卷的處方足制備滲透泉片劑的成敗關(guān)鍵。

２．２釋藥模型
一種溶劑滲透控制釋放裝置為Ｎｅｌｓｏｎ．Ｒｏｓｅ泵ｆ９ｉ，有相當(dāng)高的釋藥速率，其藥物釋放速 率表達(dá)式為：

百＝Ｔ
ｄＭ，

Ａ量（△，ｒ）Ｃ （６）

（ｋ為滲透率（ｃｍ２／Ｐａ?ｓ））’△靠為滲透壓差（Ｐａ），Ｃ為泵內(nèi)藥物溶液的濃度，Ａ和ｈ分別 表示半透膜的面積和厚度） 另一種為Ｈｉｇｕｃｈｉ－Ｔｈｅｅｕｗｅｓ泵，以纖維素作半透膜，鉀鹽為高滲劑，藥物町恒速釋放
１６０ ｈｌｌｏ．１¨。

日本Ｔｏｓｈｉａｋｉ等人研制了無需能量的自調(diào)整半透膜藥物滲透采長期持久釋放胰島素，由
于膜內(nèi)外的溶液濃度不同，膜的變形使得采的體積變化，從而將化學(xué)能直接轉(zhuǎn)化為機(jī)械能
Ｉ］２１。

圖１單室滲透泉片釋放模式示意圖

３骨架型給藥系統(tǒng)（ｍａｔｒｉｘ

ｓｙｓｔｅｍ）

骨架型緩釋系統(tǒng)是研究得最多的藥物控制釋放系統(tǒng)，藥物分散在聚合物骨架中。目前認(rèn) 為藥物從高分子骨架中釋放的機(jī)制有以下三種：（ａ）最開始且最重要的機(jī)制是藥物通過聚合 物擴(kuò)散出去，即“Ｆｉｃｋｉａｎ釋放”；（”非“Ｆｉｃｋｉａｎ釋放”，或稱異常轉(zhuǎn)移：（ｃ）“零級速率 釋放”，或稱Ｃａｓｅｌｌ轉(zhuǎn)運(yùn)。這與高分子性能密不可分，高強(qiáng)度非生物降解的載體，藥物釋

放為擴(kuò)散控制，藥物的溶解性為控制因子；對生物降解材料而言，藥物釋放既可被擴(kuò)散控釋 也可依賴于聚合物的溶解和骨架的解剮３＿３１。

Ｒｉｔｇｅｒ等人【¨犍出了一個半經(jīng)驗(yàn)指數(shù)方程Ｒｉｔｇｅｒ－Ｐｅｐｐａｓ方程式：Ｍ／磁：＝擴(kuò)，來確定藥物
釋放機(jī)理。對于片狀聚合物系統(tǒng)，ｎ－－－Ｏ．５和ｎ＝１分別對應(yīng)于Ｆｉｃｋ擴(kuò)‘散和骨架溶蝕Ｃａｓｅ ＩＩ轉(zhuǎn)運(yùn)，

ｎ在Ｏ．５和１之問，為兩者共同作用的結(jié)果非Ｆｉｃｋ擴(kuò)散。方程僅適用于必ＩＭｏｏ＜Ｏ．６的情況。
｛‘：架，魁藥物釋放系統(tǒng)又可分為親水小膨脹骨架系統(tǒng)、溶脹型骨架系統(tǒng)和溶蝕型骨架系統(tǒng)

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ

ｏｆＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ 雌界ｌｌＩ聯(lián)ｔｌｔ鮪約削０業(yè)套拋會第ｈ屆學(xué)術(shù)：Ｉ：會?ｌ｜ｌ‘＃?ｌ?醫(yī)鮪學(xué)會制刺分會學(xué)術(shù)年會

ｊ大類。

３．１親水不膨脹骨架系統(tǒng)（ｎｏｎ．ｓｗｅｌｌｉｎｇ ３．１．１藥物釋放機(jī)制——單純擴(kuò)散

ｓｙｓｔｅｍ）

親水不膨脹骨架系統(tǒng)是以不溶。Ｊ：水的聚合物或尢毒塑料（聚乙烯ＰＥ、聚丙烯ＰＰ）為骨
架材料制備的緩釋體系，釋藥過程中骨架不崩解，此類制劑只用于小劑量水溶性藥物，可供 口服、舌下給藥Ｉ眄ｌ。骨架接觸溶劑后，藥物溶解并形成充滿液體介質(zhì)的孔道，之后藥物通 過孔道ｌ；，Ｊ夕ｌ－擴(kuò)散釋放，符合Ｈｉｇｕｃｈｉ擴(kuò)散模式。 ３．１．２釋約模型 孔道的形態(tài)對約物的擴(kuò)散會起到?jīng)Q定作用，其釋藥速率方程‘№Ｊ可由Ｈｉｇｕｃｈｉ擴(kuò)散模式推 導(dǎo)得到，為：

警＝手（半）÷
ｓｙｓｔｅｍ）

㈣

其中ｃ０為載藥量，ｃ５為藥物在介質(zhì)中的溶解度，Ｄ’為藥物在液體介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)，￡ 為孔道的孔隙率，Ｔ為曲率。

３．２溶脹型骨架系統(tǒng)（ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ

親水凝膠骨架片是典型的溶脹控制釋放系統(tǒng)，骨架片由凝膠活性成分組成，藥物在玻璃 態(tài)的聚合物中不能擴(kuò)散，系統(tǒng)接觸溶劑后，聚合物吸水溶脹，，玻璃狀逐漸變?yōu)橄鹉z狀，片劑
表層形成一層凝膠層，化學(xué)鏈開始松馳，藥物穿過溶脹的聚合物（粘彈態(tài)）釋放，該凝膠層 控制著藥物的釋放…７１。該類片劑釋藥速率為先快后慢，口服后受胃腸道影響較�。保保担�。水溶 性高分子材料，比如纖維素醚類是最常見的骨架材料，用的最多的親水凝膠是羥丙甲基纖維 素（ＨＰＭＣ）。

３．２．１藥物釋放機(jī)制——擴(kuò)散和溶出結(jié)合
ＣｏｎｔｉＳｆｌｌＭａｇｇｉ等Ｉ’３１認(rèn)為溶脹骨架中藥物ｊ】ｉ要通過擴(kuò)散釋放，多數(shù)情況下如此。當(dāng)初始載 藥量大于藥物溶解度時，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符合Ｈｉｇｕｃｈｉ模型，溶質(zhì)恒速釋放，具有溶出控制的特 征ＩⅢ。 Ｃｏｌｏｍｂｏ和Ｓａｎｔｉ等Ｉ吲將藥物釋放與半片片層移動聯(lián)系起來，運(yùn)用Ｘ射線、旋光顯微、影 像分析、核磁分析以及超聲檢測等技術(shù)確定各層位置。以ＨＰＭＣ為例，三個運(yùn)動界面如圖１，

藥物在擴(kuò)散面上溶解，之后沿軸向擴(kuò)散到浸蝕面，骨架在此界面上發(fā)生浸蝕。這一現(xiàn)象與藥
物水溶性和骨架的載藥量密切相關(guān)１１９１。Ｍｕｎ＇ｏｚ－Ｒｕｉｚ和Ｊｉｍｅ’ｎｅｚ－Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓｌ２０Ｊ用膽茶堿模型 藥、羧甲基纖維素鈉（ＮａＣＭＣ）和羥丙基纖維素異丁烯酸甲酯（ＨＣＭＭＡＬ）為藥物載體， 改良了Ｃｏｌｏｍｂｏ等提出的片層移動方法，從而使這項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用到原料藥和親水不膨脹骨架
中。

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ 世界ｌ｜ｌ聯(lián)－ｌ一約曲刺．Ｃ－ｑｋ委員會第“屆學(xué)術(shù)年會?Ｉ｝１‘ｆ：【｜Ｉ醫(yī)藥學(xué)會：糾剞分會學(xué)術(shù)年會

擴(kuò)散嘶

膨脹面

圖２ ＨＰＭＣ溶脹系統(tǒng)的三個移動片層
Ｐａｕｌ等１２’Ｉ認(rèn)為，藥物由聚合物骨架系統(tǒng)中的釋放足溶出和擴(kuò)散共同控制過程：

赴Ｏｔ＝。磬州…）
（七為溶ｍ速牢常數(shù)，Ｄ為藥物在聚合物骨架中的擴(kuò)散系數(shù)，以為藥物的溶解度） 解速度相關(guān)。釋放過程不為恒速釋放，除溶解外，擴(kuò)散也發(fā)揮了重要作用。 ３．２．２釋藥模型

㈦

Ｐａｕｌ等還通過實(shí)驗(yàn)繪制了不同粒徑藥物的釋放速度與時問關(guān)系曲線，證實(shí)顆粒大小與溶

Ｐｅｐｐａｓ等人‘２２－２３魄｝Ｈ了擴(kuò)散德伯拉數(shù)Ｄｅ和溶脹界嘶數(shù)Ｓｗ，來分析親水聚合物凝膠中 的溶脹控釋機(jī)理。

（ＤＥＢ）Ｄ＝Ａｍ／０．

（９）

（ｋｍ為聚合物的特性松弛時間，０Ｄ為釋放介質(zhì)在聚合物中的特性擴(kuò)散時間（０Ｄ＝Ｌ２／Ｄｓ）， Ｄｓ為介質(zhì)在聚合物中的擴(kuò)散系數(shù)）將溶脹界面數(shù)定義為溶脹界面移動速率１＇與藥物擴(kuò)散系 數(shù)Ｄｉ的比值：

Ｓ彬＝ＬＴｒＣ Ｄｉ
（６為凝膠層的厚度，Ｄｉ為藥物在聚合物中的擴(kuò)散系數(shù)）

（１０）

當(dāng)ｓ它ｌ時，介質(zhì)的滲透速率大于藥物通過凝膠層的速率，藥物移動在整個過程中起決
定作用，符合擴(kuò)散控制過程；而當(dāng)Ｓ。５１時，介質(zhì)的移動速率�。识幬锏囊苿铀俾剩橘|(zhì)的 移動過程在藥物釋放過程中起決定作用，呈現(xiàn)Ｃａｓｅ ＩＩ轉(zhuǎn)運(yùn)；ｓｗ≈１時，兩者共『一發(fā)揮作用， 藥物恒速釋放，稱為零級釋放。這就為藥物控釋系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了理論基礎(chǔ)。 李凌冰１２４Ｊ考慮了溶劑滲透引起材料的松弛膨脹，在Ｆｉｃｋ擴(kuò)散定律基礎(chǔ)上引入了反映應(yīng)

力應(yīng)變關(guān)系的彈性體方程并用奇異攝動法進(jìn)行了求解。利用＆和Ｄｅ對溶脹控制下偏離擴(kuò)散
定律的藥物釋放過程進(jìn)行了研究。從理論上證實(shí)只有當(dāng)Ｓｗ Ｓ１且Ｄ眨ｌ時，藥物呈現(xiàn)零級釋 放規(guī)律，建立了藥物從親水聚合物凝膠系統(tǒng)中釋放的數(shù)學(xué)模型。

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ ＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ

ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ ｔＩｔ羿ｌＩｌ聯(lián)ｔｌ?藥約劑々ｑｋ委ｉ，ｊ會菊矗肺學(xué)術(shù)年會叫?ｏ＃一ｌ?瞳曲’學(xué)會制荊分會學(xué)術(shù)年會

當(dāng)Ｓｗ》１時，得到的藥物釋放速率為：

學(xué)咄刪帕。ｄ薩蒜Ｊ－Ｉ坨

㈨，

業(yè)＝剛。止』姓掣眥×
ｄｔ＝３拍。

當(dāng)Ｓｗ＜＜ｌ時，藥物釋放速率為：

ｔ址鼉嚴(yán)件嶝】－ｌ佗
眈
×

㈤，

３．２．１典型ＨＰＭＣ骨架片的研究及其改進(jìn) ＨＰＭＣ因其載約量人、無毒，并且粘度多樣化、可得到多種取代物以及很容易被制成簡 單、牢固的劑型的優(yōu)勢，Ｈ前已成為最常用的親水膨脹骨架材料ｆ２５２６１。 ＳｉｅｍａｎｎＹ陽Ｐｅｐｐａｓｌ２７１詳細(xì)地Ｉ旦ｌ顧ＴＨＰＭＣ緩釋體系的各種數(shù)學(xué)模型，涵蓋了藥物釋放和 綜合模型實(shí)驗(yàn)和半實(shí)驗(yàn)的相關(guān)性。隨后又介紹了典型骨架中水分、溶解藥物和依賴ｆ濃度的 擴(kuò)散系數(shù)的快速平衡。 在此基礎(chǔ)上Ｋｉｍｌ２５ｌ以丁咯地爾磷酸吡哆醛（ＢＢＰ）、ｎｉｔｒｏｆｕｔａｎｔｏｉｎ（ＮＴＦ）和雙氯芬酸

鈉（ＤＣＮ）為模型藥，建立了一個詳盡的藥物由ＨＰＭＣ膨脹骨架中釋放的模型，包括主要
的限速步驟，藥物微粒的溶解，骨架的膨脹，水和溶解藥物在凝膠層中的有效擴(kuò)散和溶解藥 物的外部質(zhì)量轉(zhuǎn)移。但是對于膨脹面消失后由于水分的持續(xù)滲入骨架繼續(xù)膨脹的現(xiàn)象，未能給 出明確的解釋。 當(dāng)藥物極易溶解時，釋藥速率通常很難控制，Ｌ．Ｍａｇｇｉｌ２８１實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了ＨＰＭＣ的水合速率 慢，片劑開始會發(fā)生短時ｆＨＪ突釋，之后凝膠層逐漸形成釋藥變緩，即ＨＰＭＣ使水溶性化合

物以典型的。級速率釋放。一些學(xué)者做了很多研究來改進(jìn)這一模型，使其達(dá)到零級釋放。
Ｃｏｎｔｉ和Ｍａｇｇｉ等１１３Ｊ用ＨＰＭＣ、ＮａＣＭＣ和兩者混合物（１：１）分別作為水溶性藥物鹽酸 地爾硫卓的載體研究了不同ｐＨ值下藥物的釋放行為。體外釋放研究表明，ｐＨ在４．５和６．８ 時，以混合物為載體時克服了兩者分別溶ｍ延滯和溶出太快的弊端，使得釋藥機(jī)制達(dá)成擴(kuò)散 和浸蝕的統(tǒng)一，服從零級動力學(xué)，延長了藥物釋放的時間。 對于在胃腸道不同區(qū)域吸收不｜一的藥物，一個簡單的劑型不足以達(dá)到效果。Ａｎｎｅ Ｗｉｎｄｂｅｒｇ．Ｂａａｒｕｐ和Ｃｌａｕｄｉａ Ｎｅｄ等１２６ｌ運(yùn)用凝膠流變學(xué)、輔料溶出測定和近紅外顯微檢測來 研究水溶性藥物（咖啡兇）透過聚維酮（ＰＶＰ）包含物從ＨＰＭＣ骨架中的釋放行為，證實(shí) ＨＰＭＣ的凝膠強(qiáng)度在ＰＶＰ臨界濃度時會降低，從而導(dǎo)致緩釋片崩解，碎片繼續(xù)延緩釋放， 達(dá)到雙峰釋放，拐點(diǎn)隨著ＰＶＰ含量的增加會提前，為今后設(shè)計(jì)小劑量水溶性藥物的緩釋釋 放提供了依據(jù)。 目前還有一種手段是將藥物制成骨架型和貯庫型相結(jié)合的模型，在骨架的外層再包裹一

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ ＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ 世界Ｉ｜Ｉ聯(lián)－Ｉｔ約約劑（－＇ｑｋ委員會第托脯學(xué)術(shù)｛ｌ：會叫，ｏ＃一｝?躍約學(xué)會；塒劑分會學(xué)術(shù)年會

層水１ｉ溶性高分子材料，從而延緩其釋放。利用該技術(shù)制成的銀杏提取物等緩釋制劑性能良 好，實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)性好，質(zhì)量穩(wěn)定ｆ２９１。 ３．３溶蝕型骨架系統(tǒng)（ｅｒｏｓｉｏｎ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｙｓｔｅｍ）

３．３．１約物釋放機(jī)制——擴(kuò)散和聚合物降解
溶蝕犁骨架系統(tǒng)應(yīng)用可降解聚合物為骨架材料，可使一些不穩(wěn)定、半衰期短的藥物實(shí)現(xiàn) 可控制釋放１３０１。此類聚合物多為小溶解，但可解蝕的惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類，如蜂蠟、 乳酸、棕櫚酸甘油酯等１１卯。 系統(tǒng)釋藥速率取決于聚合物降解速率和藥物擴(kuò)散速率。當(dāng)兩者分別為限速步驟時，釋藥 機(jī)制分別為降解控釋和擴(kuò)散控釋，擴(kuò)散控釋前已敘述，在此只綜述聚合物降解控制時藥物釋 放的模犁。 ３．３．２釋藥模犁 當(dāng)聚合物降解為表面降解時，釋藥速率受系統(tǒng)表面積、體積比及系統(tǒng)形狀的影響；本體 降解時，釋藥速率與系統(tǒng)表面積、體積比無關(guān)，降解開始時釋藥速率較慢，隨著聚合物迅速 溶解，釋藥速率也隨之加快【１６ｉ。 Ｈｏｐｆｅｎｂｅｒｇ模型１３１１描述了主要受表面溶蝕控制的聚合物載體的藥物釋放過程，并假設(shè) 釋藥率與藥物錢體表匝ｉ積成比例，且載體表面積隨時間而變化；又假設(shè)所有影響藥物釋放的 物理化學(xué)兇素的疊加效果是單一的零級過程。由此假設(shè)得到的藥物釋放量公式為：

蕢一【－一剖”
圓柱體＝２，行薄片＝１；．ｊ｝ｊＤ表示常數(shù)） 由公式可看出，載體形狀對釋藥速率有很大影響。

㈤，

（Ｍｔ和Ｍ，表示在時問為，和無窮時的藥物累積釋放量：ＣＯ表示體系內(nèi)部藥物的初始濃度；

口表示球體的半徑、圓柱體橫斷面半徑或薄片厚度的一半：胛為“形狀因子”，刀球體＝３，一

在Ｈｏｐｆｅｎｂｅｒｇ模型的基礎(chǔ)上，Ｃｏｏｎｅｙｌ３２１進(jìn)一步研究了藥物載體是球體和圓柱體時發(fā)生 不均勻降解的數(shù)學(xué)模型。聚合物大分子阻止了藥物的快速溶解，因此對于溶解速率較小的固 體，其溶解速率完全依賴于表面顆粒的脫離。模型假設(shè)無孔均勻的固體降解過程為：原子、 分子、離子等從固體表面的離解和粒子通過緊貼固體表面的溶劑層擴(kuò)散到溶劑主體中兩個過 程。對于長度為厶、截面直徑為Ｄｏ的圓柱形載體，其藥物釋放率ｆ隨時間的變化率為： ｆ ＤＱ一２?式?ｆ）２＋２?（Ｄｏ一２?Ｋ?ｆｌ（￡Ｑ一２?Ｋ?ｆｌ

，

。

‘一－＿ｏ’?�！桑�。Ｉ?。＿?ｏｏ�！�。＿－＿＿�！摺�。—�！觯�??‘?＿?－＿－＿＿ｌ＿＿－。?＿－－－?－－＿－。。。。＿。。－‘。－。。－。。－

Ｄ；＋２’Ｄｏ�！辏�

（１４）

（Ｋ為常數(shù)） Ｈｃｌｌｅｒ和Ｂａｋｅｒ等１３３ｌ認(rèn)為聚合物基體以本體降解，符合－?級動力學(xué)，該模型建立在不可 阮角乍鄉(xiāng)ｊ物釋放經(jīng)典模型?Ｈｉｇｕｃｈｉ模型的基礎(chǔ)之上。在可降解聚合物的藥物釋放體系中，藥物

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Ｔｈｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆ ＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ

ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ ＩＩｔ群－ｌ?聯(lián)－｝一約約刺０業(yè)委員會第ｈ屆學(xué)術(shù)年會叫?’＃ｌ｜Ｉ醫(yī)約學(xué)會制刺分會學(xué)術(shù)年會

的滲透率Ｐ會隨著載體內(nèi)藥物擴(kuò)散途徑的增加而增加。該釋藥系統(tǒng)的累積釋藥量與時問的 關(guān)系式為： ｄＭ， Ａ

。。。。�！褚�?ｌ一●

ｄｔ‘‘２

（１５）

模型適合模擬由聚乳酸（ＰＬＡ）或聚乳酸羥基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）為藥物載體的藥物釋放情況。
另‘個基于Ｈｉｇｕｃｈｉ模型描述可降解材料的模型為Ｃ０ｕａｒｒａｚｅｌ３４ｌ模型。Ｃｏｕａｒｒａｚｅ等詳細(xì) 研究了模型藥物Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ在ＰＬＧＡ中的釋放情況，同時研究了本體降解薄膜載藥系統(tǒng)的 數(shù)學(xué)模型。該模型Ｉ＿Ｊ時考慮本體降解和藥物擴(kuò)散兩個方面，在Ｈｉｇｕｃｈｉ模型假設(shè)基礎(chǔ)上， Ｃｏｕａｒｒａｚｅ等進(jìn)一步假設(shè)聚合物鏈以一級動力學(xué)方式斷裂，且藥物擴(kuò)散系數(shù)Ｄ與時間ｔ滿足 關(guān)系：Ｄ＝Ｄ０?ｅｘｐ（／ｃｔ），ｋ為聚合物降解速率常數(shù)。藥物累積釋放量Ｑ為：

Ｑ＝Ｓ’

（１６）

（Ｓ表示接觸到釋放介質(zhì)的膜面積；Ｃ０和ｃＳ分別表示初始藥物濃度和藥物的溶解度） Ｃｏｕａｒｒａｚｅ模型比Ｈｉｇｕｃｈｉ模型更加符合實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 Ｔｈｏｍｂｒｅ和Ｈｉｍｉｎｅｌｓｔｅｉｎｌ３５－３８１最先在數(shù)學(xué)模型中考慮了自催化作用對藥物基體降解和藥 物釋放的影響，尤其是以聚乳酸為代表的聚酯類聚合物的降解，釋藥速率與酯水解速率呈平 行關(guān)系。模型假設(shè)約物載體的降解符合漏槽條件，適用于薄片狀的藥物載體。此模型還能很 好地預(yù)測伴隨著降解發(fā)牛的分子量變化趨勢。

４結(jié)論
藥物控制釋放系統(tǒng)是我國近些年發(fā)展比較快的一個領(lǐng)域，一些學(xué)者已經(jīng)開始研究利用數(shù) 學(xué)模型模擬藥物的釋放。緩控釋制劑數(shù)學(xué)模型的研究為新藥的研制、劑量的確定、給藥方案 的設(shè)計(jì)和臨床合理化用藥提供理論上的依據(jù)，具有很高的參考價(jià)值。但由于我國在這方面的 起步較晚，同時國外在這方Ｉｌｌｆ已經(jīng)有了很深入的研究，現(xiàn)在我國的數(shù)學(xué)模犁的發(fā)展多是利用 已有的模型并進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷牡玫降摹?隨著藥物緩控釋制劑的發(fā)展，開發(fā)新一代的高分子生物材料也提上日程。由于生物降解 型高分予材料具有不在體內(nèi)累積滯留的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)在已經(jīng)成為藥物控制釋放材料的主要研究方 向：以親水凝膠為載體的藥物控制釋放體系的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)。‘步拓寬，對親水凝膠的特性和 生物效應(yīng)的研究尚需加強(qiáng)。 目前的數(shù)學(xué)模型只適用于某個具體的藥物釋放系統(tǒng)并且很難完全準(zhǔn)確地預(yù)測藥物的釋 放情況，并且數(shù)學(xué)模型均以體外藥物釋放的試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基準(zhǔn)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臏?zhǔn)確度，因此建市更

切合實(shí)際的模型是藥學(xué)工作者下一步的研究方向。同時，目前的數(shù)學(xué)模型都是以化學(xué)藥為模
犁藥進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究的，如何將這些數(shù)學(xué)模型應(yīng)用于中藥制劑的釋放機(jī)理研究，并指導(dǎo)中藥緩 控釋制劑的設(shè)計(jì)是研究者當(dāng)前另一個迫切的任務(wù)。

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ｎｅ ５ｔｈ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｆＴＣＭ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ｏｆ ＷＦＣＭＳ＆ＣＡＣＭ 毗界Ｉｌｌ聯(lián)一Ｉ－約約荊０業(yè)委員會第Ｋ屆學(xué)術(shù)年會?Ｉ｜Ｊ‘：匕ｔＩｔ醫(yī)約學(xué)會制刺分會７術(shù)年會

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ｂａｓｅｄ

ｏｎ

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Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ １４３．１５１．

ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ

ＮａＣＭＣ ａｎｄ ＨＰＭＣ ２．

ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ

ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００７，３３３：

【２９】朱盛山，劉強(qiáng)．中藥口服給藥新劑裂研究進(jìn)展．廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，２００３，２１，３：２６３．２６４． 【３０】邢瑩，原續(xù)波，常津．可生物降解聚合物藥物釋放數(shù)學(xué)模擬研究進(jìn)展．高分予通報(bào)，
２００４．６：２２－３０．

【３ ｌ】Ｈｏｐｆｅｎｂｅｒｇ 【３２】Ｃｏｏｎｅｙ 【３３】Ｈｅｌｌｅｒ

Ｂ Ｈ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，１ ９７６：２６—３２．

Ｄ Ｏ，Ａｍｅｒｉｃａｎ ｌｎｓｔ ｏｆＣｈｅｍ Ｅｎｇ Ｊ，１ ９７２，１ ８：４４６－４４９．

Ｊ，Ｂａｋｅｒ

Ｗ

Ｒ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９８０：１－１８． Ｂ，Ｃｏｕａｒｒａｚｅ Ｇ Ｉｈｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２０００，２００：ｌ １ ５－１ ２０．

【３４】Ｃｈａｒｌｉｅｒ Ａ，Ｌｅｃｌｅｒｃ 【３５】ＣｏｒｄｅｓＨＥ，Ｂｕｌｌ 【３６】Ｔｈｏｍｂｒｅ

ＨＧ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ，１９７４，９４：５８１－６０３．

Ｇ Ａ，Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ Ｊ Ｋ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｓｔ ｏｆ Ｃｈｅｍ Ｅｎｇ Ｊ，１ ９８５，３ １：７５９?７６６． Ｋ Ｊ．Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９１，１５：９５－１０４．

【３７】Ｊｏｓｈｉ Ａ，Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ 【３８】Ｔｈｏｍｂｒｅ Ｇ

Ａ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ

ａｎｄ

Ｐｌａｓｔｉｃｓ．Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｐｒｅｓｓ，１ ９９２：２１４－２２８．

第４３６頁，共４６２頁

口服緩控釋制劑數(shù)學(xué)模型研究概述
作者： 作者單位： 陳健， 朱盛山 陳健(江西中醫(yī)學(xué)院,江西 南昌 330004)， 朱盛山(廣東藥學(xué)院中藥開發(fā)研究所,廣東廣州 510006)

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