本文關(guān)鍵詞：miRNA-125b-1對乳腺癌SKBR-3細(xì)胞放化療敏感性的影響，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學(xué)》 2012年

miRNA-125b-1對乳腺癌SKBR-3細(xì)胞放化療敏感性的影響

胡斌  

【摘要】：研究背景 乳腺癌(breast cancer)是指發(fā)生于乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,是女性常見的腫瘤之一,約占全身惡性腫瘤的7%-10%。全世界每年新發(fā)乳腺癌約150萬例,死亡約57萬例。北美、歐洲等西方發(fā)達(dá)國家為高發(fā)區(qū),其發(fā)病率為亞、非、拉地區(qū)的4倍左右。我國雖屬乳腺癌低發(fā)區(qū)的國家,但近20年來發(fā)病率有增高趨勢,特別是在北京、上海、廣州等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū),乳腺癌已成為威脅女性健康的重要危害,有可能超過宮頸癌而居女性惡性腫瘤的首位。乳腺癌的發(fā)生是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程,發(fā)生機(jī)制涉及多基因的突變,包括癌基因激活、抑癌基因失活以及其它相關(guān)調(diào)節(jié)基因的突變,從而使細(xì)胞基因組失去穩(wěn)定性,最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。又由于女性乳房淋巴管網(wǎng),回流靜脈之間吻合豐富,乳腺癌早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移至肺、骨肝、腦等,致使治療變得更加困難,死亡率大大增加。乳腺癌治療主要以傳統(tǒng)的手術(shù)治療為主,術(shù)后輔以局部或全身的放射治療、化療及內(nèi)分泌治療。近年來,隨著分子生物學(xué)和分子免疫學(xué)研究的迅速進(jìn)展,以及腫瘤發(fā)生基因?qū)W說研究的突飛猛進(jìn),給乳腺癌的早期診斷帶來新的希望。乳腺癌在基因治療方面的研究包括抑制原癌基因的功能、恢復(fù)抑癌基因的功能、基因免疫治療、自殺基因治療、多藥耐藥基因治療、抗腫瘤血管形成基因治療、凋亡基因治療、使用溶瘤病毒等。 在對線蟲(C. elegans)的研究中取得的令人振奮的發(fā)現(xiàn)之一就是鑒定出一類調(diào)控發(fā)育的微小RNA (microRNA,miRNA)。在1993年,miRNA首次在秀麗隱桿線蟲中被發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在已知miRNA廣泛存在于真核生物細(xì)胞內(nèi),是最大的基因家族之一,大約占到整個基因組的1%,每個miRNA可以調(diào)節(jié)上百個基因的表達(dá),而多個miRNAs可能以同一的方式同時作用于一個靶點(diǎn)來下調(diào)多種蛋白質(zhì)表達(dá)。在精細(xì)調(diào)控基因表達(dá)及生物生長發(fā)育過程方面發(fā)揮著重要作用。miRNA是一類長約22nt的非編碼功能小RNA,它在許多生物中都有表達(dá)。miRNA原初轉(zhuǎn)錄本(Pri-miRNA)經(jīng)過核內(nèi)和胞質(zhì)中一系列的加工修飾后形成成熟的miRNA.首先,miRNA基因在RNA polymeraseⅡ作用下,轉(zhuǎn)錄生成pri-miRNA;然后在內(nèi)切酶Drosha作用下,pri-miRNA釋放出60-70nt的前體(Pre-miRNA),后者具有不完美的發(fā)卡結(jié)構(gòu)；最后,Pre-miRNA在exportin5作用下進(jìn)入胞質(zhì),經(jīng)DICER切割形成成熟miRNA。成熟的miRNA通過與靶基因3'非翻譯區(qū)(3'UTR區(qū))形成不完全配對,從而抑制靶基因翻譯,或形成接近完全的配對,導(dǎo)致靶mRNA降解。最近發(fā)現(xiàn)在人類基因組中,大約有533個miRNA基因座位,數(shù)目大約為蛋白編碼基因的1%,但可以調(diào)控大約1/3的人類基因,說明miRNA是一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。miRNA在很多生物的生理和病理過程中發(fā)揮重要作用,影響細(xì)胞發(fā)育、凋亡和增殖,并與疾病發(fā)生相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明,許多腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與miRNA的異常表達(dá)相關(guān),例如乳腺癌、腦癌、慢性粒細(xì)胞自血病、結(jié)腸癌、肝癌和肺癌等。所以一些miRNAs可能在細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生物進(jìn)化過程中起重要作用。Esquela-Kerscher,A等報道,使用miRNAs的基因治療可能是抑制腫瘤細(xì)胞增殖的有效方法。如let-7已被證實可以抑制RAS癌基因,miR-15和miR-16可以抑制BCL2基因活性。人類大多數(shù)miRNAs位于mRNA蛋白質(zhì)編碼或非編碼內(nèi)含子區(qū)。其他miRNAs可能遠(yuǎn)離染色體轉(zhuǎn)錄區(qū),在mRNA非編碼外顯子內(nèi)或者在mRNA3UTRs非編碼區(qū),或與其他miRNAs聚集在一起(如在19號染色體上聚集有54個新發(fā)現(xiàn)的miRNAs)。 miRNA-125b-1就是miRNA其中一員,并且在大多數(shù)乳腺癌細(xì)胞系表達(dá)下降,推測其發(fā)揮抑癌作用。 Scott, G K等研究發(fā)現(xiàn),miRNA-125b-1可通過靶向作用于HER2和HER3mRNA和蛋白質(zhì)水平,抑制乳腺癌細(xì)胞生長。Hofmann, M (?)等通過MDA-MA-435細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),miRNA-125b-1可以靶向作用于c-raf-1mRNA3'UTR區(qū),使得C-Raf蛋白以及下游靶點(diǎn)細(xì)胞周期蛋白D1含量下降。Li,W等報道,在乳腺癌細(xì)胞系,miRNA-125b-1表達(dá)增加可以抑制ERKl/2的磷酸化,減低細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲性。并且miRNA-125b-1的靶點(diǎn)有：ras相關(guān)蛋白Rab-13(RAB13)、絲蘇氨酸蛋白激酶13(AURKC)、酪氨酸蛋白激酶受體Tie-1前體(TIE1)、磷酸肌酸3激酶調(diào)節(jié)亞基5(PIK3R5)等,這些結(jié)果顯示,miRNA-125b-1通過蛋白激酶途徑抑制細(xì)胞增生。在其他方面,Komagata S等,miRNA-125b-1前體在MCF-7細(xì)胞中可引起維生素D3羥化酶(CYP24)含量下降,推測癌組織中CYP24高表達(dá)與miRNA-125b-1含量下降相關(guān)。Smirnov, D A等研究顯示,ATM基因通過調(diào)節(jié)使轉(zhuǎn)錄因子CDX2含量增加,后者作用于miRNA-125b-1使其含量下降,而miRNA-125b-1以TNFSF4為作用靶點(diǎn)。ATM-CDX2-(miRNA-125b-1)-TNFSF4信號通路可能是乳腺癌等疾病患病風(fēng)險增加的調(diào)節(jié)機(jī)制。另外,Iorio,M V等,miRNA-125b-1的靶點(diǎn)有癌基因YES, ETS1、 TEL、 AKT3、生長因子受體FGFR2、絲裂素活化信號轉(zhuǎn)移途徑分支：VTS58653,MAP3K10, MAPK14等。 在前列腺癌,雄激素可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞miRNA-125b-1表達(dá)增加,后者可以抑制Bakl(凋亡誘導(dǎo)因子)基因的表達(dá),最終刺激癌細(xì)胞的生長。miRNA-125b-1在前列腺癌的發(fā)生過程中起癌性作用。而前列腺癌細(xì)胞中miRNA-125b-1含量的變化報道不一。 在神經(jīng)系統(tǒng),在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系,miRNA-125b-1可以下調(diào)細(xì)胞周期蛋白CDK6、CDC25A,起到抑制細(xì)胞增殖的作用,亦可以靶向作用于DGAT1和SGPL1,并對一些凋亡基因有負(fù)性調(diào)節(jié),例如可以使BMF(細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2修復(fù)因子)含量下降進(jìn)而引起B(yǎng)cl-2表達(dá)增加,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外,很多學(xué)者在探討miRNAs在阿爾茨海默病以及神經(jīng)元分化過程中的作用,其中有miRNA-125b-1的參與。如Wu,L等在誘導(dǎo)鼠P19胚胎細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞過程中,miR-125a和miRNA-125b-1通過lin-28癌基因的3'非轉(zhuǎn)錄區(qū)的兩個保守反應(yīng)區(qū),可引起lin-28癌基因表達(dá)抑制。 在血液系統(tǒng),miRNA-125b-1在巨噬細(xì)胞分化成熟方面起重要作用,例如,Androulidaki,A等,LPS作用于巨噬細(xì)胞后,可以通過LPS-(PI3K／AKT)-mi RNAs-TNF來起作用,miRNA-125b-1也參與其中。由此,我們亦可以在乳腺癌細(xì)胞系中對此信號通路進(jìn)行研究。另外,在兒童急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、小兒急性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合癥(MDS)和急性髓性白血病等方面都有學(xué)者探討miRNAs在發(fā)病過程中所起的作用。 在頭頸部鱗癌、未分化甲狀腺癌、肝癌、肺癌、膀胱癌、泌尿道上皮癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥、牛皮癬、21三體綜合癥等方面都有miRNAs(包含miRNA-125b-1)的研究。 國內(nèi)在乳腺癌對于miRNA-125b-1研究很少。沈淑蓉等,使用Realtime RT-PCR方法檢測42例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌及癌旁非腫瘤乳腺組織中miRNA-125b-1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)miRNA-125b-1在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中表達(dá)異常,可能和乳腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為有關(guān)。 c-erbB-2原癌基因,又稱HER-2/neu基因,定位于人染色體17q21,編碼一種具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性的物質(zhì)p185蛋白,即HER-2/neu蛋白。研究發(fā)現(xiàn)P185蛋白與表皮生長因子受體(EGFR)有高度的同源性,它可能與未知配體結(jié)合后,通過增加蛋白激酶的活性,促進(jìn)細(xì)胞的分裂、增殖和轉(zhuǎn)化。C-erbB2/HER-2/neu基因的擴(kuò)增和p185erbB2蛋白的過度表達(dá)見于多種惡性腫瘤,包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、前列腺癌和肺腺癌。在大多數(shù)乳腺癌患者體中,HER-2/neu呈高表達(dá)。因此,以HER-2/neu為靶標(biāo)進(jìn)行腫瘤治療已受到廣泛關(guān)注。在HER-2/neu蛋白質(zhì)水平上,Genentech公司開發(fā)出針對erbB2的抗體herceptin已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)在臨床應(yīng)用,對erbB2過表達(dá)的腫瘤具有很好的治療效果,herceptin單藥對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率約15％, herceptin能誘導(dǎo)erbB2過表達(dá)的乳腺癌SKBR3細(xì)胞停止于G0/Gl期,對SKBR3細(xì)胞增殖抑制率達(dá)63%。Herceptin被證實具有拮抗生長信號系統(tǒng)、趨化免疫細(xì)胞以攻擊腫瘤細(xì)胞及增強(qiáng)化療誘導(dǎo)的細(xì)胞毒等作用因此,erbB2受體已成為一個新的抗腫瘤靶點(diǎn)。在HER-2/neu基因水平,有人通過RNA干擾(RNAinterference,RNAi)基因阻斷技術(shù),有人通過癌基因反義寡脫氧核苷酸技術(shù),都能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞SKBR-3的凋亡,細(xì)胞活力減低,使p185蛋白表達(dá)降低。但對miRNA-125b-1作用于HER-2/neu癌基因的研究非常少。傳統(tǒng)抗ErbB2單克隆抗體herceptin與ErbB2受體胞外結(jié)合域進(jìn)行特異結(jié)合,抑制ErbB2同源二聚化,達(dá)到阻斷下游信號傳導(dǎo)的目的。但這種方法對于缺乏細(xì)胞外配體結(jié)合域的受體(P95ErbB2)以及ErbB2異源二聚體(ErbB2/ErbB3、ErBl/ErbB2、 ErBI/ErbB3)無效。而miRNA-125b-1可與c-erbB-2癌基因mRNA3' UTR區(qū)特異性結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平抑制ERBB2. 本研究通過使用miRNA-125b-1作用于SKBR-3細(xì)胞(Her2陽性),來探討miRNA-125b-1對Her2基因表達(dá)及對細(xì)胞放化療敏感性的影響。全新的作用機(jī)制決定了miRNA-125b-1更能從mRNA水平阻斷ErbB2受體信號傳到通路,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。這為我們對ErbB2陽性的乳腺癌的治療提供了新方法。本研究擬合成miRNA-125b-1,利用脂質(zhì)體將miRNA-125b-1導(dǎo)入乳腺癌SKBR-3細(xì)胞中,抑制或封閉ErbB2基因的表達(dá),從而達(dá)到抑制腫瘤的生長、增值、分化和誘導(dǎo)其凋亡的目的。同時檢測miRNA-125b-1是否能夠提高乳腺癌對放療的敏感性。另外,miRNA-125b-1具有增強(qiáng)化療效果的作用,應(yīng)用針對Her2的miRNA-125b-1,同時應(yīng)用紫杉醇等化療藥物,檢測是否能夠提高乳腺癌對紫杉醇等化療藥物的敏感性。這種腫瘤治療方法把小干擾RNA同放化療進(jìn)行了完美的結(jié)合,具有極大的臨床研究價值。對miRNA-125b-1應(yīng)用于Her2陽性的乳腺腫瘤提供了理論基礎(chǔ),也為應(yīng)用于其他實體腫瘤的治療提供重要的參考價值。 目的 探討miRNA-125b-1對乳腺癌SKBR-3細(xì)胞放化療敏感性的影響,及其對靶基因HER-2蛋白表達(dá)的影響。 方法 合成miRNA-125b-1并通過lipofectamineTM2000轉(zhuǎn)染SKBR-3細(xì)胞,分別用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)和Western Blot法檢測IER-2mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平的變化；流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期；四甲基偶氮唑藍(lán)(methyl thiazolyl tetrazolium, MTT)法檢測細(xì)胞增殖抑制率；經(jīng)不同劑量X線照射后,平板克隆形成實驗計算細(xì)胞存活率,用單擊多靶數(shù)學(xué)模型進(jìn)行曲線擬合作圖,求曲線參數(shù)D0、Dq和N。值,比較細(xì)胞放射敏感性的變化。MTT法觀察miRNA-125b-1-1對紫杉醇作用于SKBR-3細(xì)胞增殖的抑制情況。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用x±s表示,使用Shapiro Wilk法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗,P0.05為滿足正態(tài)分布；使用Leven'test進(jìn)行方差齊性檢驗,PO.05為滿足方差齊性；在方差不齊時,選擇近似F檢驗Welch法方差分析。對細(xì)胞周期實驗結(jié)果做秩和檢驗后再調(diào)整檢驗水準(zhǔn)做兩兩比較；細(xì)胞增殖實驗結(jié)果使用Mauchly's test of sepericity進(jìn)行球形檢驗,球形檢驗統(tǒng)計量PO.05不拒絕球形假設(shè),并采用重復(fù)測量方差分析；RT-PCR和Western blot定量結(jié)果采用單因素方差分析,P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果 miRNA-125b-1轉(zhuǎn)染后的SKBR-3細(xì)胞中HER-2mRNA (F=447.779, P=0.000)和蛋白質(zhì)水平顯著下降(F=10.073,P=0.012)；轉(zhuǎn)染后的SKBR-3細(xì)胞出現(xiàn)了G2M期阻滯；miRNA-125b-1組細(xì)胞增殖抑制率與陰性對照組相比,差異有顯著性(F=139.590,P=0.000)；曲線擬合后顯示,轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞(D0=1.866, Dq=2.681, N=4.207)與對照組(D0=2.513, Dq=4.097, N=5.107)相比D0,Dq和N值均下降(SER=1.347),提示細(xì)胞放射敏感性增加。用miRNA-125b-1處理組細(xì)胞的IC50與未處理組相比下降2.69倍(P0.05),由此表明,miRNA-125b-1可增加乳腺癌SKBR-3細(xì)胞對紫杉醇的敏感性。 結(jié)論 miRNA-125b-1可使乳腺癌SKBR-3細(xì)胞的放射敏感性增加,miRNA-125b-1可增強(qiáng)乳腺癌SKBR-3細(xì)胞對紫杉醇的化療敏感性。為HER-2陽性的乳腺癌提供新的治療方法。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R737.9
【目錄】：

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【二級參考文獻(xiàn)】

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【相似文獻(xiàn)】

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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10 周鵬方;豬和甲型流感病毒microRNA預(yù)測軟件系統(tǒng)[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2010年

  本文關(guān)鍵詞：miRNA-125b-1對乳腺癌SKBR-3細(xì)胞放化療敏感性的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：127282