近年來,抗生素濫用導致產(chǎn)生耐藥性細菌,在臨床上治療由耐藥菌引起的感染性疾病面臨很大挑戰(zhàn),因此尋找新型抗菌藥物具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)細菌可通過群體感應系統(tǒng)（Quorum Sensing,QS）調(diào)控生物被膜及毒力因子的產(chǎn)生,增加其致病性與耐藥性。因此,以QS為靶點的群體感應抑制劑（Quorum Sensing Inhibitor,QSI）的研發(fā)是針對耐藥性細菌感染的新思路與新方法。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa,PA）是醫(yī)院內(nèi)主要機會致病菌,本文分別以AHL（Acyl-homoserine Lactones,AHLs）和AI-2（autoinducer-2）類QS信號分子為靶點設計了系列新型化合物,分兩個部分系統(tǒng)研究了這些化合物對銅綠假單胞菌PAO1群體感應的影響。第一部分,本文設計、合成并分析了18個新型噁唑烷酮類化合物對革蘭氏陰性菌AHL類QS的影響。首先,我們以前期工作合成的4-對氯苯氧基-N-（2-氧噁唑烷酮-3-基）-丁酰胺（ZS-12）為先導化合物,設計合成了系列新型噁唑烷酮類化合物,紫色色桿菌CV026為報告菌種初步篩選出化合物YXL-13具有較強... 

【文章來源】：吉林大學吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

細菌形成的生物被膜[10]

第1章緒論4菌種群密度的變化，當細菌密度達到一定的閾值后，細菌所分泌產(chǎn)生的AI信號分子也達到一定的閾值，細菌細胞內(nèi)相應受體會感知并結合AI信號分子，進而通過信號傳導來調(diào)控細菌體內(nèi)相關基因的表達，如：細菌毒力因子的分泌，生物被膜的形生，生物發(fā)光等生物現(xiàn)象[32](圖1.2)。QS是細菌種內(nèi)和種間調(diào)節(jié)細菌群體行為的系統(tǒng)，同時也是細菌種內(nèi)種間相互交流的共同語言[33]。因此，針對細菌群體感應抑制劑(QuorumSensingInhibitor,QSI)[34]的研發(fā)，為治療因細菌引起的疾病帶來了新的思路。QSI與傳統(tǒng)抗生素相比，其靶點和機制都不同。QSI在不殺死細菌的情況下，通過抑制細菌的QS從而減少細菌的毒性，使得細菌傳染能力下降，達到治療的效果。正是由于其對細菌生長不抑制，使得細菌不易產(chǎn)生耐藥性突變[35]。圖1.2細菌群體感應[33]Figuer1.2Quorumsensinginbacteria細菌通過信號分子介導的QS來調(diào)節(jié)自身生理行為[36,37]。細菌可分泌多種信號分子，并且一種細菌可使用多種信號分子進行“交流”。然而不同的信號分子所介導的QS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制和傳導機制有所不同[38]。根據(jù)QS產(chǎn)生的信號分子，細菌的QS可主要分為三類[39]。第一類是革蘭氏陰性菌中由酰基高絲氨酸內(nèi)酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)所介導的QS；第二類是革蘭氏陽性菌中由自誘導肽類(AutoinducingPeptide,AIP)所介導的QS；第三類是普遍存在革蘭氏陰性菌與陽性菌中由自誘導分子AI-2(autoinducer-2,AI-2)介導的QS。1.2.1AHL介導的群體感應系統(tǒng)以�；呓z氨酸內(nèi)酯(Acyl-homoserineLactones,AHLs)作為信號分子的

第1章緒論5QS系統(tǒng)主要存在于革蘭氏陰性菌當中如：銅綠假單胞菌、紫色色桿菌(Chromobacteriumviolaceum)[40]等。不同細菌之間可共用相同的信號分子或使用自身的信號分子[41]。AHLs由細菌細胞內(nèi)的LuxI蛋白酶合成并分泌到細胞外，當信號分子達到一定的閾值后，由細胞內(nèi)的LuxR蛋白受體感應、識別、結合信號分子，進一步調(diào)控相關基因的表達[42]，因此AHL類QS也稱為LuxI/LuxR型群體感應系統(tǒng)。盡管不同的細菌產(chǎn)生的AHLs有所差別，但都是以五元的內(nèi)酯環(huán)結構為主體，不同之處在于有無�；鶄孺満蛡孺滈L短[43]。AHLs結構如圖1.3所示。圖1.3革蘭氏陰性菌的信號分子AHLs[43]Figure1.3Gram-negativebacteriaquorumsensingsignalmolecules(AHLs)作為革蘭氏陰性菌，紫色色桿菌QS系統(tǒng)由LuxI/LuxR類型蛋白調(diào)控，信號分子為AHLs。當?shù)鞍酌窩viI產(chǎn)生的信號分子正己烷-L-高絲氨酸內(nèi)酯(N-hexanoyl-L-homoserinelactone,C6-HSL)積累到一定濃度時，以主動運輸方式進入細胞，與受體蛋白CviR結合，通過QS相關基因調(diào)控紫色菌素等毒力因子的產(chǎn)生[44]。人們可以利用紫色色桿菌菌落顏色深淺的變化來評估QSI對革蘭氏陰性菌QS抑制作用的強弱。因此，在AHL類QS相關的微生物研究中，人們往往以紫色色桿菌作為研究對象。紫色色桿菌群體感應如圖1.4。圖1.4紫色色桿菌群體感應系統(tǒng)[43]Figure1.4TheQuorumsensingsystemofChromabacteriumviolaceum

【參考文獻】：
期刊論文
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[2]細菌群體感應及其干擾策略的研究進展[J]. 羅利龍,婁瑞娟,邱健,宋水山.  生物學雜志. 2010(06)
[3]細菌群體感應信號分子與抑制劑研究進展[J]. 郭嘉亮,陳衛(wèi)民.  生命科學. 2007(02)

碩士論文
[1]哈氏弧菌AI-2型群體效應抑制劑的設計、合成及生物活性研究[D]. 袁波.軍事科學院 2019
[2]金黃色葡萄球菌與銅綠假單胞菌群體增殖的轉錄調(diào)控機制[D]. 謝金紅.華南理工大學 2018
[3]細菌群體感應抑制劑的設計、合成及活性評價[D]. 孫琦.吉林大學 2014
[4]革蘭氏陰性菌群體感應抑制劑的篩選與活性評價[D]. 周麗曼.中國海洋大學 2013
[5]細菌群體感應抑制劑的設計、合成與生物評價[D]. 于穎穎.吉林大學 2013
[6]銅綠假單胞菌群體感應抑制劑篩選及作用機理研究[D]. 楊宇翔.復旦大學 2012



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