背景:慈濟化癌保生Ⅱ號方(Ciji-Hua'ai-Baosheng Ⅱ Formula,簡稱CHB-Ⅱ-F),是針對腫瘤患者經(jīng)化學(xué)藥物治療后導(dǎo)致的多種毒副反應(yīng)而創(chuàng)立的中藥方劑。臨床治療表明CHB-Ⅱ-F能夠顯著緩解化療所導(dǎo)致的胃腸道毒副反應(yīng),減輕患者嘔吐情況,刺激患者食欲,增加患者飲食量和體重,使腫瘤患者化療期間及化療后的生活狀態(tài)得到顯著改善;但CHB-Ⅱ-F能夠改善化療所致胃腸道不良反應(yīng)的作用機制尚不夠明確。目的:探究在荷瘤小鼠化療模型中CHB-Ⅱ-F對腫瘤化療所致胃腸道毒副反應(yīng)的治療作用及其機制。研究方法:采購SPF級健康昆明小鼠共72只,于小鼠右前腋窩部位將H22肝癌細胞進行皮下接種,待飼養(yǎng)一周后長出肉眼可見的瘤塊,按200 mg/kg一次性大劑量腹腔注射5-氟尿嘧啶(5-FU)建立腫瘤化療模型。將化療成功后的小鼠以隨機數(shù)字法分為6組:西藥對照組(5-FU)、陰性對照組(Negative Control)、中成藥對照組(YZXJC)、CHB-Ⅱ-F高劑量組(65g/kg)、CHB-Ⅱ-F中劑量組(32.5g/kg)以及CHB-Ⅱ-F低劑量組(16.25g/kg)。于造模結(jié)束后第二天開始給小鼠用藥治療,連續(xù)用藥14天,每日需定時稱量并記錄小鼠體重及攝食量;在第7天與第14天分別測量并記錄小鼠瘤塊的長徑(1d)和短徑(sd);于最后一次用藥結(jié)束后,禁食不禁水12小時;在第15天,給予小鼠適量麻醉藥物,待麻醉成功后,摘除小鼠眼球取血;將小鼠瘤塊完整剝離下來,記錄腫瘤重量,根據(jù)公式計算藥物抑瘤率;將腫瘤組織脫水、包埋和切片,經(jīng)HE染色后,用光鏡觀察并拍攝下腫瘤組織病理結(jié)構(gòu)變化;取十二指腸及胃組織脫水、包埋和切片,并進行HE染色后,用光鏡觀察組織病理變化;運用酶聯(lián)免疫吸附試驗(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測小鼠血清中的瘦素(Leptin)、神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y,NPY)、表皮細胞生長因子(Epidermal growth factor,EGF)、胃動素(Motilin,MTL)、食欲素A((Orexin A,OXA)、胃泌素(Gastrin,GAS)、胃饑餓素(Ghrelin)、前列腺素E2(PGE2)以及空腸組織中超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)的活性、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的含量;用蛋白質(zhì)印跡法(Western blotting,WB)檢測下丘腦組織中的阿片-促黑素細胞皮質(zhì)素原(Proopiomelanocortin,POMC)、食欲素受體1(Orexin Receptor 1,OX1R)、神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y,NPY)、可卡因-安他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽(Cocaine and amphetamine regulated transcript peptide,CART)、饑餓素受體(GHSR)、刺鼠基因相關(guān)蛋白(Agouti gene-related protein,AgRP)以及瘦素受體(Leptin Recepror,Ob-R)等蛋白的表達水平。運用實時熒光定量-聚合酶鏈式反應(yīng)(Realtime fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)的方法檢測下丘腦組織中NPY、AgRP、POMC、CART、OX1R、Ob-R及GHSR等基因的表達情況;運用免疫組織化學(xué)技術(shù)(Immunohistochemistry)檢測十二指腸組織中的P物質(zhì)(SP)及5-羥色胺(5-HT)蛋白的表達水平。結(jié)果:1.化療后荷瘤小鼠出現(xiàn)食量減少,經(jīng)CHB-Ⅱ-F治療后小鼠攝食量、體重、胃腸粘膜病理變化方面均較5-FU組及陰性對照組有明顯改善。2.CHB-Ⅱ與5-FU聯(lián)合使用可以增強5-FU對腫瘤的抑制作用;相較于陰性對照組小鼠的腫瘤狀況,其他各組小鼠的腫瘤體積均有一定的減小,腫瘤細胞的密度也均有所下降,其中以5-FU組及CHB-Ⅱ-F高劑量組抑制腫瘤的作用最為明顯;5-FU組、YZXJC組及CHB-Ⅱ-F高、中、低三個劑量組抑瘤率分別為58.88%、28.08%、54.96%、3 7.69%、28.61%。3.ELISA法檢測結(jié)果顯示,相較于5-FU組及陰性對照組,CHB-Ⅱ-F高、中、低三個劑量組小鼠血清中的NPY、OrexinA、Ghrelin、GAS、MTL、EGF及PGE2等含量均有不同程度的升高,血清中Leptin的含量也有均有不同程度降低;CHB-Ⅱ-F高、中、低三個劑量組相較于陰性對照組與5-FU組,空腸組織中的SOD活性明顯增加,而其MDA的含量則明顯下降。4.蛋白印跡檢測及RTFQ-PCR檢測結(jié)果顯示,CHB-Ⅱ-F高、中、低三個劑量組下丘腦組織中OX1R、GHSR、NPY、AgRP等蛋白表達及基因表達明顯增加,而三組小鼠Ob-R、POMC、CART等蛋白表達及基因表達則明顯降低,基因表達顯示與蛋白表達基本一致,且與陰性對照組及5-FU組相比較差異明顯;而免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測顯示,CHB-Ⅱ-F高、中、低劑量組小鼠十二指腸中5-HT及SP蛋白表達均有顯著降低。結(jié)論:CHB-Ⅱ-F除了能夠明顯增強5-FU對肝癌移植瘤小鼠腫瘤的抑制作用,還能顯著改善化療所導(dǎo)致的胃腸黏膜的病理損傷狀況,減輕氧自由基對胃腸道的攻擊,調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌,并通過影響下丘腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)攝食區(qū)域的食欲調(diào)節(jié)因子及外周食欲調(diào)節(jié)因子來緩解化療后的胃腸道毒副反應(yīng),從而緩解腫瘤化療所導(dǎo)致的胃腸道毒副反應(yīng)。
【學(xué)位單位】：廈門大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

圖１?ＣＨＢ－ＩＩ－Ｆ對腫瘤化療后小鼠體重及攝食量的影響??

圖２?ＣＨＢ－ＩＩ－Ｆ對荷瘤小鼠化療后腫瘤體積、重量及抑瘤率的影響（Ｙ±ｓ，?ｎ＝６－８）??

圖３腫瘤組?
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本文編號：2878885