本文關(guān)鍵詞：2p15區(qū)域候選基因與中國漢族人群中強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)聯(lián)性研究

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【摘要】：目的:探索2p15區(qū)域是否存在基因區(qū)域的易感位點(diǎn)與中國漢族人群中強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)的易感性存在關(guān)聯(lián)。方法:所有的AS患者都來自于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的門診病例,疾病的診斷由具有副主任醫(yī)師職稱的風(fēng)濕科醫(yī)生根據(jù)1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷,對照來自于合肥市中心血站的健康獻(xiàn)血者,對照組與病例組按照年齡、性別和民族進(jìn)行頻數(shù)匹配。本研究采取的是兩階段的病例對照研究,第一階段,選取rs10865331位點(diǎn)上下游的17個(gè)基因,采用目的區(qū)域深度測序的方法在100個(gè)AS患者和100個(gè)相匹配的健康對照中對可能的易感位點(diǎn)進(jìn)行篩選,由于本次研究的探索性質(zhì),我們事先規(guī)定此階段P值小于0.2即認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián);第二階段,對于初步篩選出的可疑陽性位點(diǎn)和rs10865331位點(diǎn),采用SNP分型技術(shù)在620例AS患者和相匹配的620例健康對照中進(jìn)行大樣本驗(yàn)證,SNP分型方法采用的是改進(jìn)的多重連接酶檢測反應(yīng)(i MLDR)技術(shù)。通過比較各位點(diǎn)在兩組間的基因型、等位基因和各種遺傳模型下的頻率分布以及位點(diǎn)間單倍型分布情況的差異,來闡明2p15區(qū)域是否存在與AS易感性有關(guān)聯(lián)的新的易感基因和位點(diǎn);患者的臨床特征選擇功能指數(shù)(BASFI)和疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)進(jìn)行分析。結(jié)果:第一階段納入的100例AS患者和100例健康對照中,男性患者79人,女性患者21人,平均年齡為29.50±9.68歲,對照組中男性80人,女性20人,平均年齡為29.91±9.25歲,兩組人群在性別構(gòu)成比和年齡分布上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.031,P=0.861;t=-0.306,P=0.760)。最終有12個(gè)SNP位點(diǎn)(USP34基因上的rs14170,rs11428092,rs10208769,rs21231111位點(diǎn),FAM161A基因上的rs6545910,rs6748320,rs3736598位點(diǎn),AHSA2基因上的rs777585,B3GNT2基因上的rs3811616,C2orf74基因上的rs1729674,COMMD1基因上的rs55785307和KIAA1841基因上的rs1177284)被認(rèn)為可能與AS存在潛在相關(guān)性,并用于后續(xù)的驗(yàn)證性分析。在第二階段的驗(yàn)證性研究中,共納入患者620例,健康對照620例,患者中包含男性515人,女性105人,平均年齡為28.28±8.92歲,對照中包含男性512人,女性108人,平均年齡27.83±7.58歲,兩組間性別和年齡分布沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.051,P=0.821;t=0.957,P=0.339)。本階段的驗(yàn)證性研究,包含第一階段初步篩選出的12個(gè)可疑SNP位點(diǎn)和之前已經(jīng)得到驗(yàn)證的陽性位點(diǎn)rs10865331,研究結(jié)果顯示,5個(gè)SNP位點(diǎn)(USP34基因上的rs14170,rs11428092,rs10208769,rs2123111和C2orf74基因上的rs1729674)可能與AS存在相關(guān)性(P0.05),盡管在Bonferroni校正以后,上述統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)消失。其中rs11428092和rs10208769位點(diǎn)只在男性中有意義。此外,rs1729674,rs14170,rs2123111和rs10208769四個(gè)位點(diǎn)顯示有較強(qiáng)的連鎖不平衡(D’0.90,r20.80)并納入單倍型分析,結(jié)果顯示單倍型TAGA在病例組和對照組之間的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.741,P=0.029,OR(95%CI)=0.832(0.705,0.982));同時(shí),本次研究再一次證明了rs10865331位點(diǎn)與AS易感性之間的關(guān)聯(lián)性(P=0.001,OR(95%CI)=1.303(1.111,1.526))。臨床特征分析發(fā)現(xiàn),13個(gè)SNP位點(diǎn)各自的基因型與BASFI及BASDAI均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:我們的研究第一次在中國漢族人群中發(fā)現(xiàn)USP34和C2orf74基因可能是AS在2p15區(qū)域新的易感基因;此外本次研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的單倍型TAGA,該單倍型在AS的發(fā)病中可能具有保護(hù)性作用,未來仍需要進(jìn)一步的擴(kuò)大樣本和在不同種族中對該結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。
【關(guān)鍵詞】：強(qiáng)直性脊柱炎 2p15 遺傳易感性 多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R593.23
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-8
• 中文摘要8-10
• 英文摘要10-13
• 1. 前言13-16
• 2. 材料與方法16-32
• 2.1 研究對象16
• 2.2 流行病學(xué)資料的收集16-18
• 2.3 血液標(biāo)本的采集18
• 2.4 DNA提取18-20
• 2.5 目的區(qū)域測序20-24
• 2.6 基因分型24-31
• 2.7 質(zhì)量控制31
• 2.8 統(tǒng)計(jì)分析31-32
• 3. 結(jié)果32-50
• 3.1 研究對象的一般特征分析32-33
• 3.2 疾病相關(guān)SNP位點(diǎn)篩選階段33-34
• 3.3 大樣本SNP分型驗(yàn)證階段34-50
• 4. 討論50-55
• 5. 結(jié)論55
• 6. 參考文獻(xiàn)55-62
• 附錄162-65
• 附錄265-70
• 致謝70-71
• 綜述71-83
• 參考文獻(xiàn)77-83

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本文編號：956716