本文關(guān)鍵詞：蛋白激酶Cβ基因單核苷酸多態(tài)性及血漿表達水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的相關(guān)性研究

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【摘要】：研究背景系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種以多種自身抗體產(chǎn)生和多器官損害為特征的自身免疫性疾病,其臨床表現(xiàn)復(fù)雜,病程遷延反復(fù),對患者身心健康造成較大影響,已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。已有研究表明SLE的發(fā)生與T、B淋巴細(xì)胞的高度活化、免疫球蛋白增多等機體的免疫異常有關(guān),其中以B細(xì)胞增殖分化和功能異常最為突出。B細(xì)胞通過產(chǎn)生大量的自身抗體介導(dǎo)組織和器官損傷,遞呈抗原給自身反應(yīng)性T細(xì)胞,以及產(chǎn)生可溶性介質(zhì)觸發(fā)、維持炎癥反應(yīng),參與SLE發(fā)病機制的多個環(huán)節(jié)。核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factorκB,NF-kB)是參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要轉(zhuǎn)錄因子,對T細(xì)胞的活化、增殖以及調(diào)節(jié)B細(xì)胞免疫球蛋白基因的表達起著關(guān)鍵作用。已有證據(jù)顯示,B細(xì)胞受體(B cell receptor,BCR)介導(dǎo)的NF-kB信號通路的激活參與了SLE的發(fā)病。蛋白激酶C(protein kinase Cβ,PKCβ)是BCR介導(dǎo)的NF-kB信號通路中的關(guān)鍵因子,可以通過BCR介導(dǎo)的NF-kB信號通路的激活,對成熟B細(xì)胞的存活起重要作用。B淋巴細(xì)胞瘤x L(B-cell lymphoma x L,Bcl-x L)和B淋巴細(xì)胞瘤2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)是Bcl-2蛋白家族的兩個成員,均具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。已有研究表明NF-kB可以誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x L等表達失調(diào),PKCβ缺陷的B細(xì)胞存活時間短也與Bcl-2、Bcl-x L的表達失調(diào)有關(guān)。同時,Bcl-2、Bcl-x L還可以通過影響B(tài)細(xì)胞功能造成大量自身免疫性抗體堆積,參與SLE的發(fā)病過程。目前已有在中國華中、華南地區(qū)4199例SLE病人和8255例健康對照中的研究表明,PKCβ基因多態(tài)性位點rs16972959與SLE遺傳易感性相關(guān),但缺少在皖籍漢族人群中的報道,且未研究rs16972959基因頻率與SLE相關(guān)臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)等疾病特征之間的關(guān)系。因此,本研究擬分析皖籍漢族SLE患者及健康對照者PKCβ基因多態(tài)性位點rs16972959與SLE遺傳易感性之間的關(guān)聯(lián)。同時,采用ELISA方法檢測SLE患者和健康對照中PKCβ、Bcl-x L和Bcl-2血漿表達水平,比較兩組間差異,探討三者血漿表達水平之間的關(guān)系,并結(jié)合臨床特征,分析PKCβ、Bcl-x L和Bcl-2血漿表達水平與SLE疾病活動度及不同臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)之間的關(guān)系。第一部分蛋白激酶Cβ基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)聯(lián)性研究目的比較SLE患者和健康對照PKCβ基因單核苷酸多態(tài)性位點(rs16972959)基因型和等位基因頻率的差異,探討其與SLE遺傳易感性的關(guān)系。同時結(jié)合臨床特征,分析其與SLE主要臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)之間的關(guān)系。方法本研究共納入SLE病例400例,均來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。納入健康對照400例,來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心健康志愿者。采用Taq Man探針基因分型技術(shù)檢測SLE病例組和健康對照組PKCβ基因位點rs16972959的基因型和等位基因頻率,結(jié)果采用SPSS 10.01軟件進行統(tǒng)計分析,使用χ2檢驗或確切概率法比較SLE病例組和健康對照組基因型和等位基因頻率的分布差異。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果(1)哈迪-溫伯格檢驗:對照組基因分型的結(jié)果符合哈迪-溫伯格平衡(χ2=1.523,P=0.217)。(2)PKCβ(rs16972959)基因分型:SLE患者組rs16972959位點基因A/A,A/G和G/G的基因型頻率分別為3.75%,33.75%和62.50%,對照組分別為8.00%,36.75%和55.25%,兩組基因型的分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.816,P0.001)。對兩組間等位基因頻率進行比較發(fā)現(xiàn),PKCβ-34277227A/G(rs16972959)最小等位基因A的基因頻率在SLE病例組和對照組間分別為20.63%和26.37%,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.356,P=0.007)。(3)基因分型與主要臨床癥狀的關(guān)聯(lián):rs16972959基因位點A/A,A/G和G/G的基因型分布與蝶形紅斑、盤狀紅斑、光敏感、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、腎臟病變和血液學(xué)異常均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均有P0.05)。(4)基因分型與主要實驗室指標(biāo)的關(guān)系:rs16972959基因位點A/A,A/G和G/G的基因型分布與抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體和抗核糖核蛋白抗體之間均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均有P0.05)。而rs16972959基因型分布在抗核糖體P蛋白抗體陽性組和陰性組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.361,P=0.042)。結(jié)論該研究人群中PKCβ基因單核苷酸多態(tài)性(rs16972959)與SLE的遺傳易感性有關(guān),rs16972959位點的G等位基因與該人群SLE的發(fā)病風(fēng)險升高有關(guān)。第二部分蛋白激酶Cβ血漿表達水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的相關(guān)性研究目的比較SLE病例組與健康對照組、SLE腎炎組與非腎炎組以及活動期SLE病例與非活動期SLE病例之間血漿PKCβ,Bcl-x L和BCL-2表達水平的差異,分析PKCβ,Bcl-x L和BCL-2表達水平之間的相關(guān)性以及三者表達水平與SLE臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)之間的關(guān)系。方法選取80例安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科確診的SLE患者作為病例組,收集一般情況、臨床資料和實驗室資料。所有的患者均符合1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。選取80例安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心健康志愿者作為對照組,收集一般情況資料。采用ELISA試劑盒分別檢測PKCβ、Bcl-x L和BCL-2的血漿表達水平。采用兩獨立樣本t檢驗比較分析病例組與對照組PKCβ、Bcl-x L和BCL-2血漿表達水平之間的差異。使用SPSS 10.01軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。結(jié)果(1)SLE病例組和健康對照組血漿中PKCβ的表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.62,P=0.535);SLE病例組Bcl-x L血漿表達水平低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.00,P0.001);Bcl-2在SLE病例組中的血漿表達水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.18,P=0.031)。(2)SLE病例組和對照組血漿中PKCβ表達水平與Bcl-x L和Bcl-2表達水平之間均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均有P0.05),SLE病例組中Bcl-x L與Bcl-2血漿表達水平之間也無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(rs=0.035,P=0.820),而對照組Bcl-x L與Bcl-2血漿表達水平呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.342,P=0.007)。(3)SLE相應(yīng)臨床表現(xiàn)陽性組與陰性組之間PKCβ、Bcl-x L和Bcl-2血漿表達水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均有P0.05)。(4)SLE不同實驗室指標(biāo)與PKCβ和Bcl-2血漿表達水平之間均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均有P0.05);Bcl-x L血漿表達水平與C4、Ig G、Ig M之間具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(P1=0.041,P2=0.024,P3=0.019),與其他各實驗室指標(biāo)之間均無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)(均有P0.05)。結(jié)論SLE病例組和健康對照組血漿中PKCβ的表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,SLE病例組Bcl-x L血漿表達水平低于對照組,SLE病例組Bcl-2血漿濃度高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。
【關(guān)鍵詞】：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 PKCβ 單核苷酸多態(tài)性 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 PKCβ Bcl-xL BCL-2
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R593.241
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-7
• 中文摘要7-13
• 英文摘要13-19
• 第一部分 蛋白激酶Cβ基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)聯(lián)性研究19-37
• 1 前言19-20
• 2 材料與方法20-30
• 3 結(jié)果30-34
• 4 討論34-36
• 5 結(jié)論36-37
• 第二部分 蛋白激酶Cβ血漿表達水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的相關(guān)性研究37-60
• 1 前言37-38
• 2 材料與方法38-43
• 3 結(jié)果43-58
• 4 討論58-59
• 5 結(jié)論59-60
• 參考文獻60-64
• 附錄64-67
• 致謝67-69
• 綜述69-80
• 參考文獻75-80
• 附件:調(diào)查表80-82

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本文編號：635398