發(fā)布時(shí)間：2017-06-16 03:12

  本文關(guān)鍵詞：急性髓細(xì)胞白血病DNMT3A基因突變的臨床研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的1.了解DNMT3A突變CN-AML患者的臨床特征及預(yù)后意義,探索異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)DNMT3A突變CN-AML患者的預(yù)后影響;2.研究去甲基化藥物對(duì)DNMT3A突變復(fù)發(fā)難治CN-AML患者的治療療效;3.探討DNMT3A基因突變?cè)诳寺⌒栽煅械呐R床意義。方法1.回顧性分析397例于我中心診治的CN-AML患者的臨床資料及預(yù)后(其中第一部分分析2005年3月至2014年5月診治的308例CN-AML患者;第二部分分析2011年4月至2014年10月接受地西他濱治療的53例難治或復(fù)發(fā)CN-AML患者;第三部分分析2005年3月至2015年5月就診的173例CN-AML患者);2.采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)產(chǎn)物測(cè)序法檢測(cè)FLT3-ITD,CEBPA,NPM1和DNMT3A基因突變;3.通過(guò)高通量多分子二代測(cè)序技術(shù),進(jìn)一步研究CN-AML患者DNMT3A及其他分子共突變情況,并分析預(yù)后影響。結(jié)果1.308例患者中位年齡40(16-68)歲,中位骨髓原幼細(xì)胞56.12%,中位初治白細(xì)胞計(jì)數(shù)25.22(0.5-355.9)*109/L。63例患者(20.5%)可檢測(cè)出DNMT3A 23號(hào)外顯子突變,其中,R882H是最常見的突變位點(diǎn)(n=36)。DNMT3A突變與DNMT3A野生組相比,總體生存率(3-OS:31.9%vs 52.0%,p=0.009)及無(wú)病生存率(3-DFS:21.8%vs 40.1%,p=0.004)均可見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異�；贔LT3-ITD/NPM1/CEBPA突變,308例患者分為中低危組(n=262)及高危組(n=46)。在中低危組及高危組中,DNMT3A突變與DNMT3A野生組患者的生存均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)308例患者的OS、DFS進(jìn)行多因素分析,結(jié)果提示DNMT3A突變?yōu)楠?dú)立的影響預(yù)后因素。在DNMT3A突變組達(dá)到CR患者(55例)中,23例患者接受異基因造血干細(xì)胞移植,32例接受中高劑量阿糖胞苷鞏固化療,兩組間3-OS(51.7%vs.28.9%,P=0.048)和3-DFS(41.6%vs.14.9%,P=0.024)均可見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示異基因造血干細(xì)胞移植可逆轉(zhuǎn)伴DNMT3A突變的CN-AML患者的不良預(yù)后。2.53例接受地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案再誘導(dǎo)治療的難治復(fù)發(fā)AML患者中24例合并DNMT3A突變,29例為DNMT3A野生組,1療程后24例DNMT3A突變患者CR率為54.17%,ORR為62.50%;DNMT3A野生患者CR率為37.93%,ORR為48.28%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有趣的是,FLT3-ITD+/DNMT3A+組與FLT3-ITD+/DNMT3A-組ORR及CR率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別=0.040,0.042)。生存分析顯示,DNMT3A突變患者與DNMT3A野生患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.173例CN-AML患者中,共117例合并DNMT3A突變,經(jīng)誘導(dǎo)化療后81例(81/117,69.2%)患者達(dá)CR,CR時(shí)48例患者(48/81,59.3%)DNMT3A仍為陽(yáng)性。后期42例患者接受造血干細(xì)胞移植,39例患者接受中大劑量鞏固化療。末次隨訪時(shí)8例患者(9.9%)仍可測(cè)出DNMT3A突變,8例DNMT3A突變陽(yáng)性并且持續(xù)緩解患者的中位隨訪時(shí)間為21(12-107)月。治療期間定期監(jiān)測(cè)81例患者的FLT3-ITD、NPM1、DNMT3A突變狀況,發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD、NPM1突變可在DNMT3A突變之前消失。對(duì)12例初治患者標(biāo)本采用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)可能存在的基因突變,NPM1(5/12,41.7%)和FLT3-ITD(5/12,41.7%)是最常見的共存在突變。對(duì)2例復(fù)發(fā)患者進(jìn)行二代測(cè)序,發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)標(biāo)本均獲得新的基因突變。81例DNMT3A突變CN-AML患者2-OS為39.0%。按首次緩解時(shí)DNMT3A陽(yáng)性(n=48例)及轉(zhuǎn)陰(n=33)患者狀態(tài)對(duì)所有患者進(jìn)行生存分析,發(fā)現(xiàn)總體生存(2-OS:38.2%vs 41.6%,P=0.226)及無(wú)病生存(2-DFS:28.5%vs 34.3%,P=0.183)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論1.DNMT3A突變是影響CN-AML患者預(yù)后的不良因素,異基因造血干細(xì)胞移植可改善伴DNMT3A突變CN-AML患者的生存;2.地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案對(duì)FLT3-ITD+/DNMT3A+復(fù)發(fā)或難治AML患者的ORR及CR率較高;3.DNMT3A突變可在長(zhǎng)期緩解的DNMT3A突變正常核型AML患者中持續(xù)存在,DNMT3A突變?cè)诎籽〖?xì)胞的發(fā)生發(fā)展中是早期事件。
【關(guān)鍵詞】：急性髓細(xì)胞白血病 DNMT3A 正常核型 allo-HSCT 地西他濱 克隆性造血
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.71
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 第一部分 異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)伴DNMT3A突變CN-AML患者的療效及預(yù)后分析11-32
• 1.1 引言11-13
• 1.2 材料與方法13-19
• 1.3 結(jié)果19-26
• 1.4 討論26-28
• 參考文獻(xiàn)28-32
• 第二部分 地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療伴DNMT3A突變復(fù)發(fā)難治CN-AML患者的療效分析32-41
• 2.1 引言32
• 2.2 材料與方法32-34
• 2.3 結(jié)果34-37
• 2.4 討論37-39
• 參考文獻(xiàn)39-41
• 第三部分 DNMT3A基因突變?cè)诳寺⌒栽煅械呐R床意義41-54
• 3.1 引言41-42
• 3.2 材料與方法42-43
• 3.3 結(jié)果43-49
• 3.4 討論49-52
• 參考文獻(xiàn)52-54
• 綜述54-63
• 參考文獻(xiàn)59-63
• 中英文縮略詞匯表63-65
• 攻讀學(xué)位期間公開發(fā)表的論文65-66
• 致謝66-67

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 章梁君;蔣能剛;周娟;葉遠(yuǎn)馨;陸小軍;應(yīng)斌武;江虹;;急性髓細(xì)胞白血病DNMT3A突變的免疫表型特征分析[J];臨床檢驗(yàn)雜志;2014年08期

2 楊娟;方小玲;;甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT1,DNMT3a及DNMT3b在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)[J];中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2012年01期

3 ;[J];;年期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 劉亞楠;利用基因組編輯技術(shù)TALENs研究急性白血病DNMT3A突變的分子機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 張盈盈;髓系腫瘤中DNMT3A基因內(nèi)甲基化態(tài)勢(shì)的臨床研究[D];江蘇大學(xué);2016年

2 孫妍s，

本文編號(hào)：454266