蛋白質激酶是人體內最大的一類蛋白家族。蛋白酪氨酸激酶通過催化多種底物蛋白質的酪氨酸殘基磷酸化來調節(jié)細胞中的絕大多數(shù)信號傳遞通路,從而在細胞生長、新陳代謝、分化和凋亡等生理過程中發(fā)揮非常重要的作用。蛋白酪氨酸激酶已經成為很多癌癥的靶點。間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體型酪氨酸激酶,屬于胰島素受體超家族。它的異常表達如基因突變、重排及擴增與多種人類惡性腫瘤密切相關,如間變性淋巴瘤,非小細胞肺癌,神經母細胞瘤,炎性肌纖維母細胞瘤等。間變性淋巴瘤激酶可以誘導活化一系列下游細胞信號通路來實現(xiàn)調控腫瘤細胞的生長、分化和遷移。以ALK為靶點的靶向療法已經在多種腫瘤的臨床治療中取得了非常好的效果,但耐藥性問題的不斷涌現(xiàn)使ALK的靶向治療藥物在腫瘤治療的應用上受到了限制。因此,探究ALK耐藥性產生的原因、明確ALK異�；罨臋C制對腫瘤的靶向治療有著非常重要的意義。本文利用多種分子動力學模擬方法,對幾種臨床發(fā)現(xiàn)的ALK基因突變引發(fā)的抑制劑耐藥機制進行了深入系統(tǒng)的研究,同時本文還深入的討論了ALK基因突變以及ATP誘導的ALK變構與激酶活化的關系。論文的主要內容如下:1.ALK基因突變誘導的阿列替尼耐藥...

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圖1.1蛋白質磷酸化示意圖

圖1.1蛋白質磷酸化示意圖受體酪氨酸激酶是人體內最大的一類酶聯(lián)受體，它是許多激素、細胞因子生長因子的高親和力細胞表面受體，在人類基因組中鑒定的90種酪氨酸激酶

圖1.2受體酪氨酸激酶結構域

圖1.2受體酪氨酸激酶結構域間變性淋巴瘤激酶（ALK）簡介變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）是受體酪氨

圖1.3ALK結構域示意圖，ALK的胞外部分由兩個MAM結構域（氨基酸264-427和480-626），LDL結構域（氨基酸453-471）和富含甘氨酸的結構域

ALK的胞外部分由兩個MAM26），LDL結構域（氨基酸453-471）和富含）組成,跨膜結構域（TMD-氨基酸1031-10氨酸激酶（PTK-氨基酸1116-1383）結構域

圖1.4ALK激酶結構域的雙葉結構，ALK激酶結構域（PDB:3LCT）包含一個較小的N-lobe（氨基酸殘基1093-1199）和一個較大的C-lobe，N-lobe包含了5個反向折疊的β-折疊（橘粉色）和一個主要的αC-螺旋（黃色），C-lobe主要

ALK激酶結構域的雙葉結構，ALK激酶結構域（PDB:3LCTN-lobe（氨基酸殘基1093-1199）和一個較大的C-lobe，N-lo折疊的β-折疊（橘粉色）和一個主要的αC-螺旋（黃色），C螺旋構成（灰藍色）和一個活性loop構成（紫紅色），鉸鏈區(qū)示，富....

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