目的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,存在多種假說,其中最被認(rèn)可的是Aβ毒性假說。該假說認(rèn)為隨著AD病情的發(fā)展,患者腦內(nèi)Aβ大量沉積,導(dǎo)致其認(rèn)知能力下降。據(jù)報道,貝沙羅汀能夠快速清除AD模型小鼠腦內(nèi)Aβ沉積并改善其學(xué)習(xí)記憶障礙。然而,其眾多的不良反應(yīng)可能限制其用于長期的AD臨床治療。我們課題組以貝沙羅汀為先導(dǎo)化合物合成了一系列化合物,并從中篩選出了一個新型小分子化合物OAB-14。本研究選取APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠作為模型動物,考察OAB-14對其學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用及對神經(jīng)元和突觸可塑性的影響,并從Aβ生成,Aβ清除兩個方面考察OAB-14對Aβ的影響并探討相關(guān)機(jī)制。旨在進(jìn)一步明確OAB-14改善學(xué)習(xí)記憶障礙的相關(guān)機(jī)制,為抗AD藥物的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。方法采用8月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠(相同月齡C57BL/6小鼠作為空白對照),第一批動物給予OAB-14(50,100,200 mg/kg)、貝沙羅汀(100mg/kg)和花生油(模型組和空白對照組給予相同量花生油),連續(xù)給藥15天。在給藥第6天開始依次進(jìn)行新物體辨別、Y迷宮、Morris...

【文章頁數(shù)】：145 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
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縮略語說明
前言
    一、阿爾茨海默病概述
    二、AD的癥狀
    三、AD發(fā)病機(jī)制
    四、AD藥物治療現(xiàn)狀
    五、貝沙羅汀
    六、立題依據(jù)
    參考文獻(xiàn)
第一章 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用
    一、實驗材料與方法
        1. 實驗材料
        2. 實驗方法
    二、實驗結(jié)果
        1. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠新物體辨別的影響
        2. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠Y迷宮的影響
        3. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠Morris水迷宮的影響
        4. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠社會交往能力的影響
        5. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠筑巢能力的影響
    三、討論
    四、小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第二章 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ的影響及其相關(guān)機(jī)制研究
    一、實驗材料與方法
        1. 實驗材料
        2. 實驗方法
    二、實驗結(jié)果
        1. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層和海馬Aβ斑塊的影響
        2. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層和海馬纖維化Aβ的影響
        3. OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層Aβ_1-40和Aβ_1-42含量的影響
        4. OAB-14減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層和海馬中的Aβ相關(guān)機(jī)制
            4.1 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦皮層APP及Aβ生成相關(guān)蛋白的影響
            4.2 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ降解的影響
            4.3 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層ApoE通路的影響
            4.4 OAB-14增加APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的吞噬作用
            4.5 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦皮層小膠質(zhì)細(xì)胞表型的影響
            4.6 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞CD36表達(dá)的影響
    三、討論
        1. OAB-14可能通過增加NEP和IDE的表達(dá)降解可溶性Aβ,但不影響Aβ生成
        2. OAB-14可能通過活化ApoE通路促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ
        3. OAB-14可能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換,增加對纖維化Aβ的清除
    四、小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第三章 OAB-14對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦海馬神經(jīng)元及突觸可塑性的影響及其相關(guān)機(jī)制研究
    一、實驗材料與方法
        1. 實驗材料
        2. 實驗方法
    二、實驗結(jié)果
        1. OAB-14對APP/PS1小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元病理改變的影響
        2. OAB-14對APP/PS1小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的影響
        3. OAB-14對APP/PS1小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞核超微結(jié)構(gòu)的影響
        4. OAB-14對APP/PS1小鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)的影響
        5. OAB-14對APP/PS1小鼠海馬CA1區(qū)突觸超微結(jié)構(gòu)的影響
        6. OAB-14對APP/PS1小鼠大腦皮層突觸相關(guān)蛋白表達(dá)的影響
        7. OAB-14對APP/PS1小鼠大腦皮層ApoE亞型表達(dá)的影響
        8. OAB-14對APP/PS1小鼠大腦皮層組蛋白3(H3)乙�；降挠绊�
        9. OAB-14對APP/PS1小鼠大腦皮層BDNF信號通路突觸相關(guān)蛋白的影響
    三、討論
        1. OAB-14減少APP/PS1小鼠海馬神經(jīng)元丟失并提高其突觸可塑性
        2. OAB-14可能通過活化BDNF信號通路提高突觸可塑性
    四、小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
全文結(jié)論
攻讀博士學(xué)位期間取得的學(xué)術(shù)成果
致謝
個人簡歷
附件
學(xué)位論文自愿預(yù)先檢測申請表



本文編號：3784614