背景:膀胱癌已成為全球最常見和最致命的癌癥之一。據(jù)估計,2018年美國估計有81,190例新發(fā)膀胱癌病例和17,240例死亡病例,在中國,雖然發(fā)病率和死亡率相對較低,但發(fā)病率逐年增加,估計每年約有80,500例新發(fā)膀胱癌病例和32,900例死亡病例。近期,針對程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)的免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn),徹底改變了轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療現(xiàn)狀。然而,僅有15%至24%接受治療的患者可以獲得有效反應(yīng)。有效預(yù)測晚期膀胱癌患者抗PD-1/PD-L1治療的療效仍然是一項巨大的挑戰(zhàn)。在本研究中,我們對膀胱癌患者的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)以及臨床資料等多維數(shù)據(jù)類型進(jìn)行綜合分析,探究可有效反應(yīng)膀胱癌患者抗PD-1/PD-L1治療療效的生物標(biāo)志物。方法:我們從公共數(shù)據(jù)庫中下載了膀胱癌患者多維類型的數(shù)據(jù),包括臨床數(shù)據(jù)、mRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)、基因拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)和基因突變數(shù)據(jù)。分別分析膀胱癌的RNA測序數(shù)據(jù)、體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)和PD-L1基因擴增數(shù)據(jù)。將膀胱癌樣本分成4種腫瘤微環(huán)境免疫類型(TMIT),分別如下:TMIT I型:PD-L1和CD8A的表達(dá)水平分別高于其中位值;TMIT I...

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【學(xué)位級別】：碩士

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第一章 TP53和RB1 基因突變預(yù)測膀胱癌患者PD-1/PD-L1 阻斷免疫治療反應(yīng)性的研究
    1 材料和方法
        1.1 人口統(tǒng)計學(xué)、臨床和病理學(xué)數(shù)據(jù)
        1.2 mRNA表達(dá)譜和基因拷貝數(shù)變異分析
        1.3 體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)分析
        1.4 基因集富集分析
        1.5 統(tǒng)計分析
    2 結(jié)果
        2.1 膀胱癌中TP53/ RB1 突變與PD-L1 表達(dá)的相關(guān)性
        2.2 TP53/ RB1 突變促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤并激活T效應(yīng)和干擾素-γ相關(guān)基因表達(dá)
        2.3 TP53/RB1 突變導(dǎo)致腫瘤突變負(fù)荷增加和膀胱癌突變譜的改變
        2.4 TP53/RB1 突變對細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞核分裂和DNA損傷與修復(fù)反應(yīng)相關(guān)基因的影響
        2.5 TP53、RB1 突變膀胱患者對抗PD-1/ PD-L1 治療顯示出有利的臨床益處
    4 討論
    5 總結(jié)
第二章 基于PD-L1 表達(dá)水平和CD8+T細(xì)胞浸潤強度的腫瘤微環(huán)境免疫分型預(yù)測膀胱癌患者PD-1/PD-L1 阻斷免疫治療反應(yīng)性的研究
    1 材料和方法
        1.1 人口統(tǒng)計學(xué),臨床和病理學(xué)數(shù)據(jù)
        1.2 體細(xì)胞變異數(shù)據(jù),mRNA表達(dá)譜和基因拷貝數(shù)改變分析
        1.3 基因集富集分析
        1.4 統(tǒng)計分析
    2 結(jié)果
        2.1 TMIT Ⅰ型膀胱癌與高體細(xì)胞突變負(fù)荷相關(guān)
        2.2 TMIT Ⅰ(高PD-L1/高CD8A)和TMIT Ⅱ(低PD-L1/低CD8A)的體細(xì)胞變異不同
        2.3 TMIT Ⅰ分型膀胱癌促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤并激活T淋巴細(xì)胞效應(yīng)因子和IFN-γ相關(guān)基因
        2.4 TMIT Ⅰ與抗腫瘤免疫相關(guān)信號通路顯著相關(guān)
    3 討論
    4 總結(jié)
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
致謝
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本文編號：3764635