目的基于生物信息學(xué)探討肝細(xì)胞癌（肝癌）發(fā)生相關(guān)基因及其功能。方法從公共基因數(shù)據(jù)庫GEO篩選并下載肝癌組織及癌旁組織基因芯片,通過GEO2R在線工具和Venn圖網(wǎng)站篩選出差異表達(dá)基因（DEGs）。對篩選出來的DEGs在DAVID網(wǎng)站進(jìn)行基因本體（GO）功能分析和KEGG通路富集分析,再用STRING網(wǎng)站及Cytscape軟件進(jìn)行蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析并篩選出核心DEGs,最后將核心DEGs在Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站進(jìn)行生存分析,篩選出與預(yù)后相關(guān)的DEGs。將與預(yù)后相關(guān)且在肝癌組織中高表達(dá)的DEGs經(jīng)metascape網(wǎng)站進(jìn)行GO功能及KEGG通路富集分析,分析與肝癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的重要基因及其功能。結(jié)果從3個(gè)基因芯片GSE60502、GSE14520、GSE45267共篩選出DEGs 124個(gè)。GO功能、KEGG通路富集分析、STRING網(wǎng)站及Cytscape軟件分析后篩選出22個(gè)核心DEGs,11個(gè)基因與肝癌預(yù)后相關(guān),其中9個(gè)基因在肝癌組織中高表達(dá),包括GINS1、AURKA、NUSAP1、TOP2A、ASPM、RRM2、PRC1、RACGAP1、GMNN。me... 

【文章來源】：中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志. 2020,9(05)

【文章頁數(shù)】：5 頁

【部分圖文】：

Cytoscape軟件后的核心DEGs

隨著生物信息學(xué)的發(fā)展,高通量基因芯片的大量數(shù)據(jù)得到共享和應(yīng)用,使其在基因表達(dá)分析、疾病發(fā)生發(fā)展、靶基因篩選等方面得到廣泛應(yīng)用。肝癌的發(fā)生發(fā)展通常是涉及多基因、多因素的復(fù)雜過程,大數(shù)據(jù)時(shí)代的多基因聯(lián)合分析對探討肝癌的發(fā)生、發(fā)展及肝癌的早期篩查、靶向治療的靶點(diǎn)選擇顯得尤為重要。本研究基于生物信息學(xué)的分析方法對GEO數(shù)據(jù)庫中檢索出的3份大樣本量的肝癌及癌旁組織基因芯片在多個(gè)生物信息分析網(wǎng)站中進(jìn)行了全面系統(tǒng)的分析,最終得出GINS1、AURKA、NUSAP1、TOP2A、ASPM、RRM2、PRC1、RACGAP1、GMNN基因與肝癌的發(fā)生、發(fā)展有重要關(guān)系。篩選出的9個(gè)基因主要作用于細(xì)胞周期,參與核分裂及DNA構(gòu)象等方面,從而引起細(xì)胞周期的紊亂、基因突變,最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展。(1)GINS1在DNA的復(fù)制過程中起關(guān)鍵作用,是腫瘤干細(xì)胞干性的一個(gè)標(biāo)志基因,在滑膜肉瘤中被證實(shí)可作為一個(gè)可靠的靶點(diǎn)[4-5]。Lian等[6]提出單個(gè)的GINS亞基或GINS復(fù)合物整體上可能是肝癌的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物,但并未對其中的機(jī)制進(jìn)行探討。(2)AURKA可通過過度激活導(dǎo)致Wnt和Ras-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的失調(diào),誘發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)展[7]。通過抑制RPS6KB1的激活而抑制AURKA,可降低KRAS激活,從而降低胃腸道癌細(xì)胞增殖和存活[8]。目前已有針對AURKA靶點(diǎn)的研究,且取得了初步成功[9]。Dauch等[10]已證實(shí)AURKA是肝癌的一個(gè)有效藥物靶點(diǎn),其發(fā)揮的原癌基因作用已探究明確,與我們芯片分析結(jié)果一致。(3)目前已有研究證實(shí),NUSAP1可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D激酶(CDK1)和DLGAP5的表達(dá),抑制浸潤性乳腺癌細(xì)胞的增殖,也可通過調(diào)節(jié)BTG2/PI3K/Akt信號通路抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移,在結(jié)直腸癌、前列腺癌以及口腔鱗癌中均起原癌基因的作用[11-12]。也有報(bào)道稱NUSAP1的下調(diào)可抑制肝癌發(fā)展,但并未明確探討其所涉及的機(jī)制[13]。(4)TOP2A可通過PTEN/AKT信號通路和ATP/caspase-3信號通路的改變,從而抑制乳腺癌細(xì)胞生長,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,在胰腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等腫瘤中發(fā)揮原癌基因的作用。目前TOP2A已被證實(shí)在肝癌中,參與了幾種與癌癥相關(guān)的關(guān)鍵途徑,包括p53途徑、癌癥途徑和細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑,發(fā)揮原癌基因作用,也是靶向治療中的一個(gè)重要靶點(diǎn)[14]。(5)ASPM可通過Wnt-Dvl-3-β-catenin通路,促進(jìn)前列腺癌發(fā)生、發(fā)展[15]。在肝癌中,有研究表明ASPM可能是肝硬化肝癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因,但尚未有進(jìn)一步的研究[16]。(6)RRM2在胰腺癌中可通過調(diào)控藥物敏感性,從而發(fā)揮原癌基因作用,在乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌等腫瘤中已被證實(shí)具有原癌基因作用。有研究者通過生物信息學(xué)分析,同樣發(fā)現(xiàn)RRM2在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,但仍未提及其具體機(jī)制[17]。(7)PRC1主要影響細(xì)胞分裂和染色體的不穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致細(xì)胞基因突變,引起腫瘤發(fā)生,并被多項(xiàng)研究報(bào)道其在多種腫瘤中發(fā)揮原癌基因的作用[18]。PRC1主要參與Wnt/β-catenin 信號通路,促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),參與p53通路,從而發(fā)揮原癌基因的作用[19]。在小鼠肺癌模型中,有研究者發(fā)現(xiàn)PRC1是小鼠體內(nèi)腫瘤發(fā)生所必需的條件,但PRC1并未參與Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)[20]�？梢�,PRC1在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中有重要意義,但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。(8)RACGAP1在胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌等腫瘤中已被證實(shí)是有一個(gè)有意義的生物靶點(diǎn)。RACGAP1同時(shí)和TOP2A、AURKA基因發(fā)揮原癌基因作用。RACGAP1在肝癌中可能是通過降低Hippo信號來促進(jìn)細(xì)胞分裂,導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖[21]。也有研究表明,RACGAP1可能是參與ECT/Rho/ERK信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[22]。近年許多研究也發(fā)現(xiàn),RACGAP1可作為肝癌的一個(gè)重要生物靶點(diǎn)[23-24]。(9)GMNN相關(guān)的研究較少,近年少見報(bào)道。既往有研究發(fā)現(xiàn),GMNN基因的擴(kuò)增和肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系,但其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[25]。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]TACE聯(lián)合微波消融治療中晚期肝癌的臨床療效分析[J]. 郭江,李洪璐,李常青.  川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2019(02)



本文編號：3493452