目前,多種抗腫瘤藥物可能導(dǎo)致心血管疾病已有報道,并日益受到關(guān)注。但為何這些抗腫瘤藥物具有心血管毒性,其背后的分子機制如何卻鮮見報道。鑒于此,本研究運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,對相應(yīng)的抗腫瘤藥物及其關(guān)鍵的靶基因進行挖掘,進而從藥物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)、組織特異性定位、所影響的生物功能、信號通路、互作網(wǎng)絡(luò)等水平進行分析,探討抗腫瘤藥物引發(fā)心血管疾病的潛在機制�，F(xiàn)將本論文的主要內(nèi)容總結(jié)如下:基于藥物結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)分析,結(jié)果顯示Superclass水平上的有機雜環(huán)類和苯環(huán)類,Class水平上的羧酸及其衍生物和苯及其取代衍生物等面臨著更高的心血管疾病風(fēng)險。在具有較大log S、PSA和HAC值時,藥物表現(xiàn)出的心血管毒性也會更大。此外,通過藥物分子的結(jié)構(gòu)預(yù)警分析,發(fā)現(xiàn)了10種關(guān)于心血管毒性的結(jié)構(gòu)特征（如蒽環(huán)等）,這些結(jié)構(gòu)特征將助于評估藥物的心血管毒性風(fēng)險。另外,通過對這些藥物的靶基因進行功能分析,發(fā)現(xiàn)靶點關(guān)聯(lián)的分子功能主要表現(xiàn)在蛋白酪氨酸激酶活性上;生物過程主要涉及蛋白質(zhì)磷酸化、ERK1和ERK2級聯(lián)的調(diào)控等過程;細胞組分主要富集在復(fù)雜受體、細胞膜及粘著斑。然后,對靶基因所在的信號通路進行富集分析,發(fā)現(xiàn)靶基... 

【文章來源】：合肥工業(yè)大學(xué)安徽省 211工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：86 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

具有潛在心血管毒性或無心血管毒性的抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)分布

Tyzack,J.D等人的研究表明,許多藥物的物理化學(xué)特性與其ADMET(Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion and Toxicity)性能顯著相關(guān)[87]。Chen等證實了Log P≥3的藥物面臨更高的肝毒性風(fēng)險[88]。對抗腫瘤藥物,目前尚未有人研究其有無心血管毒副作用的理化特性對比分布。在這里,我們考慮到無心血管疾病風(fēng)險的藥物數(shù)量明顯大于有心血管疾病風(fēng)險的藥物數(shù)量,為方面比較,我們根據(jù)已知有心血管疾病毒性的藥物所屬的SuperClass及Class選取相同分類的無心血管風(fēng)險的藥物進行對照分析。結(jié)果,共133種藥物被采用進行后續(xù)分析(有心血管風(fēng)險:無心血管風(fēng)險=55:78,貝伐珠單抗、納武單抗、曲妥珠單抗、伊匹單抗沒有相應(yīng)的ADMET數(shù)據(jù))。然后我們針對八種物理化學(xué)特性,對有心血管毒性和無心血管毒性的抗腫瘤藥物之間進行比較分析(圖3.4)。就logP(Oil-water partition coefficient,油水分配系數(shù))、PL(Polarizability,極化率)而言,數(shù)據(jù)較為分散,觀察不到明顯的集簇模式。而與無心血管風(fēng)險相比,有心血管風(fēng)險的藥物中RC(Number of Rings,環(huán)數(shù))、RBC(Rotatable Bond Count,可旋轉(zhuǎn)債券數(shù))、HAC(Hydrogen Acceptor Count,氫受體數(shù))、HDC(Hydrogen Donor Count,氫供體數(shù))的分布更加分散。此外就logS(Solubility,溶解度)、PSA(Polar Surface Area,極性表面積)和HAC而言,在具有較大的屬性值時,藥物可能會表現(xiàn)出更大心血管疾病風(fēng)險。因此,對于理化性質(zhì)的分布,有心血管疾病風(fēng)險和無心血管疾病風(fēng)險之間存在顯著差異。3.5 七種超類的抗腫瘤藥物-心血管副作用的pair總結(jié)

基于BioGps數(shù)據(jù)庫,我們對抗腫瘤藥物的靶點基因進行了組織特異性定位分析。首先基于該數(shù)據(jù)庫中基因與組織的對應(yīng)關(guān)系,對目標靶點基因進行mapping,據(jù)此對各靶點基因?qū)?yīng)的TOP5的組織信息進行統(tǒng)計分析,最后對結(jié)果進行整理,并繪圖表示。結(jié)果見圖4.2。由圖可見,TOP5組織類型分別為視網(wǎng)膜、心肌、甲狀腺、肝臟及前額葉皮層,不同顏色表示對應(yīng)不同的組織。其中9個靶點作用于視網(wǎng)膜,8個靶點作用于心肌,7個靶點作用于甲狀腺,6個靶點作用于肝臟,6個靶點作用于前額葉皮層。此外,一些基因在多個組織上的表達量都很高,從分子水平體系了這些組織的關(guān)聯(lián)。此外,有報道顯示抗腫瘤藥物的使用也伴隨著大量眼部的不良反應(yīng)發(fā)生,如視力下降、干眼、結(jié)膜炎、角膜炎等[134,135];甲狀腺副作用則通常發(fā)生在TKIs及免疫檢查點抑制劑的治療中[136,137]。進一步表明該結(jié)果與臨床表現(xiàn)出的副作用相符合。4.4 疾病相關(guān)性分析


本文編號：3446646