單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia,PRCA）,簡稱純紅再障,是一種罕見的血液系統(tǒng)疾病。分為先天性和后天性兩種類型。后天性PRCA又分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類。目前認(rèn)為繼發(fā)性PRCA的發(fā)生與某些疾病如胸腺瘤、細(xì)小病毒B19感染以及白血病等相關(guān)。但特發(fā)性PRCA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,可能與自身免疫異常相關(guān)�，F(xiàn)階段特發(fā)性PRCA常用的治療手段是免疫抑制劑類藥物如糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等,這些治療手段雖然在大多數(shù)患者中取得了較好的療效,然而一旦停藥,PRCA常會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此,從DNA突變的角度尋找PRCA患者可能的發(fā)病機(jī)制,將為PRCA藥物研發(fā)提供新的靶點,進(jìn)而提高PRCA患者的治療效果和生活質(zhì)量。本研究采用二代測序技術(shù),對4例PRCA患者的295個關(guān)鍵基因進(jìn)行了深度測序,分析后共發(fā)現(xiàn)529個突變位點。根據(jù)2015版美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會關(guān)于基因突變的解釋指南和ClinVar數(shù)據(jù)庫,我們將這529個突變分為三組:不確定（uncertain）突變組（25個）、可能良性（likely benign）突變組（20個）及良性（benign）突變組（484個）。并利... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：90 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

基因突變的獲取流程圖

：良性突變組，可能良性突變組和不確定突變組。在 2015 版美國醫(yī)學(xué)遺傳基因組學(xué)學(xué)會的突變解釋指南中，一共將突變類型分為 5 組，即良性突變enign），可能良性突變組（likely benign），意義不確定突變組（uncertainificance），致病突變組（pathogenic）和可能致病突變組（likely pathogenic們的結(jié)果中，沒有突變符合致病突變組或可能致病突變組的條件。同時，不確定突變組（uncertain）與 2015 版指南中的不確定突變組（uncertainificance）含義相同。然后我們通過兩種白血病細(xì)胞的Hi-C數(shù)據(jù)庫（KBM7細(xì)胞系與K562細(xì)胞系6]，將不確定突變組與良性突變組中的突變位點在染色質(zhì)空間分布的聚集性較，發(fā)現(xiàn)無論是在 KBM7 細(xì)胞系中，還是在 K562 細(xì)胞系中，不確定突變坐標(biāo)的數(shù)值都更靠近 1。其中數(shù)值越大，表明接觸概率越大，即空間距離結(jié)果表明，與良性突變組相比，不確定突變組中的突變位點在染色質(zhì)的空中有更強的聚集性(見圖 2，A 圖 P=0.026，B 圖 P=0.044)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位論文Figure 2. Spatial proximity comparison of mutation pairs of uncertain group and benign group分別通過 KBM7 細(xì)胞系(A)和 K562 細(xì)胞系（B）Hi-C 數(shù)據(jù)庫，對兩組突變位點在空間聚集性方面的比較接著本研究對它們在空間的聚集性是否是由于它們在染色質(zhì)上的線性距離所決定進(jìn)行了探討。通過分析發(fā)現(xiàn)，在這兩種細(xì)胞系（KBM7 和 K562）中，不同的突變組之間，突變位點在染色質(zhì)中線性距離比較均沒有明顯的差異（見圖 3，P﹥0.05）。這表明在染色質(zhì)中的線性距離并不是它們在空間聚集的主要原因。


本文編號：3037712