對于以帕金森病為典型的神經退行性疾病,目前治療方法的瓶頸在于無法緩解多巴胺能神經元退行性病變進程。對于有望逆轉神經元退行性病變的藥物如基因藥物和化學藥物,其腦部遞送存在以下共性關鍵科學問題:單一效果不佳,藥物組織滲透差,病灶富集低,可控釋藥難及難以示蹤。現有用于腦疾病研究的納米藥物主要依賴于血腦屏障（BBB）的簡單滲透或靶向神經元（例如使用CPP和其他肽）的開發(fā)。然而,由于大腦生理機能復雜且藥物傳遞障礙是連續(xù)的,因此這些單一的傳遞步驟解決方案通常不具有高效性。因此,通過合理設計實現腦部組織的高效藥物富集是腦部疾病藥物遞送的難點�；诖�,我們構建了一種CT可視化金納米顆粒基因-化藥聯(lián)合遞送體系。該體系可實現藥物腦部高效富集和協(xié)同治療,具體內容如下:（1）該體系實現了藥物的級聯(lián)靶向:通過細胞穿透肽B6介導納米顆粒通過血腦屏障滲透進入腦部組織,馬吲哚介導納米顆粒靶向神經元,顯著提高藥物在病灶的富集。（2）該體系實現了藥物的可控釋放:利用載體中硫醚鍵在H2O2響應下釋放藥物,實現載體在神經元內可控釋藥。（3）該體系實現了藥物輸遞過程的可視化:在該Fe3+響應性金納米顆粒造影劑內核的作用下,患病... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院過程工程研究所)北京市

【文章頁數】：180 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２?ａ－突觸核蛋白聚集體的致病機制Ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ?ａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ??（２）?ａ－Ｓｙｎ的傳播??

，，，不同區(qū)域以一種典型的擴散模式出現，路易小體的形成過程如圖１．３所示。當路??易小體只局限于腦干和嗅球時，該病處于臨床前期階段，患者主要表現在自主系??統(tǒng)和嗅覺受到影響。當路易小體位于中顳葉皮層和中腦區(qū)域，出現臨床癥狀，包??括睡眠障礙和運動癥狀。當路易小體出現在大腦皮層，該病處于帕金森病晚期。??隨著病理學研究工作的深入，ａ－Ｓｙｎ類似朊病毒樣傳播導致帕金森病神經退行性??病變的假說正在逐步被證實。??

?帕金森病靶向輸遞體系用于基因－化藥Ｉ辦同治療的研宄???Ｓｙｎ與小磷脂囊泡結合的能力，破壞了其與平面脂質膜的聯(lián)系。因此，ｏｔ－Ｓｙｎ的??異常表達導致減少了被用于多巴胺存儲囊泡的數量，導致細胞質中的多巴胺的積??累，從而進一步增加的氧化應激水平。因此，在帕金森病中，多巴胺能神經元間??神經遞質的穩(wěn)定傳輸受到了阻滯，得不到儲存的自由多巴胺會自動氧化產生過氧??化氫、超氧自由基和具有細胞毒性多巴胺的副產物多巴胺醌。此外，游離的多巴??胺可以被單胺氧化酶氧化生成過氧化氫和一種惰性代謝物：３，４－二羥基苯乙酸。??ＩＴ?Ｉ??ｉ?ｄａ？Ｈ２〇２?＋?＿ｃ?＼??Ｎ＾＼３ａ＇ｓｙｍｃ，＂?＾??．．．．．――—??ＤＡ??圖１．５?ａ－突觸核蛋白和細胞內多巴胺的存儲Ｉ＃??Ｆｉｇｕｒｅ?１．５?ａ－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ?ａｎｄ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｄｏｐａｍｉｎｅ?ｓｔｏｒａｇｅ??此外，（ｘ－Ｓｙｎ蛋白在細胞器水平參與多巴胺能神經元穩(wěn)態(tài)破壞，直接或間接??導致氧化應激的產生和加重，進一步誘導神經元凋亡。具體機理有：ｃｘ－Ｓｙｎ促進??細胞膜的滲透，破壞細胞內穩(wěn)態(tài)；〇ｔ－Ｓｙｎ在內質網－高爾基球泡運輸過程中干擾，??導致內質網應激反應［４２，４３１；線粒體是細胞死亡的關鍵調節(jié)因子，細胞死亡是神經??１２??


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