對(duì)于以帕金森病為典型的神經(jīng)退行性疾病,目前治療方法的瓶頸在于無(wú)法緩解多巴胺能神經(jīng)元退行性病變進(jìn)程。對(duì)于有望逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元退行性病變的藥物如基因藥物和化學(xué)藥物,其腦部遞送存在以下共性關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題:單一效果不佳,藥物組織滲透差,病灶富集低,可控釋藥難及難以示蹤�，F(xiàn)有用于腦疾病研究的納米藥物主要依賴于血腦屏障（BBB）的簡(jiǎn)單滲透或靶向神經(jīng)元（例如使用CPP和其他肽）的開(kāi)發(fā)。然而,由于大腦生理機(jī)能復(fù)雜且藥物傳遞障礙是連續(xù)的,因此這些單一的傳遞步驟解決方案通常不具有高效性。因此,通過(guò)合理設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)腦部組織的高效藥物富集是腦部疾病藥物遞送的難點(diǎn)�；诖�,我們構(gòu)建了一種CT可視化金納米顆�；�-化藥聯(lián)合遞送體系。該體系可實(shí)現(xiàn)藥物腦部高效富集和協(xié)同治療,具體內(nèi)容如下:（1）該體系實(shí)現(xiàn)了藥物的級(jí)聯(lián)靶向:通過(guò)細(xì)胞穿透肽B6介導(dǎo)納米顆粒通過(guò)血腦屏障滲透進(jìn)入腦部組織,馬吲哚介導(dǎo)納米顆粒靶向神經(jīng)元,顯著提高藥物在病灶的富集。（2）該體系實(shí)現(xiàn)了藥物的可控釋放:利用載體中硫醚鍵在H2O2響應(yīng)下釋放藥物,實(shí)現(xiàn)載體在神經(jīng)元內(nèi)可控釋藥。（3）該體系實(shí)現(xiàn)了藥物輸遞過(guò)程的可視化:在該Fe3+響應(yīng)性金納米顆粒造影劑內(nèi)核的作用下,患病... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所)北京市

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．２?ａ－突觸核蛋白聚集體的致病機(jī)制Ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ?ｏｆ?ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ?ａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ??（２）?ａ－Ｓｙｎ的傳播??

，，，不同區(qū)域以一種典型的擴(kuò)散模式出現(xiàn)，路易小體的形成過(guò)程如圖１．３所示。當(dāng)路??易小體只局限于腦干和嗅球時(shí)，該病處于臨床前期階段，患者主要表現(xiàn)在自主系??統(tǒng)和嗅覺(jué)受到影響。當(dāng)路易小體位于中顳葉皮層和中腦區(qū)域，出現(xiàn)臨床癥狀，包??括睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)癥狀。當(dāng)路易小體出現(xiàn)在大腦皮層，該病處于帕金森病晚期。??隨著病理學(xué)研究工作的深入，ａ－Ｓｙｎ類(lèi)似朊病毒樣傳播導(dǎo)致帕金森病神經(jīng)退行性??病變的假說(shuō)正在逐步被證實(shí)。??

?帕金森病靶向輸遞體系用于基因－化藥Ｉ辦同治療的研宄???Ｓｙｎ與小磷脂囊泡結(jié)合的能力，破壞了其與平面脂質(zhì)膜的聯(lián)系。因此，ｏｔ－Ｓｙｎ的??異常表達(dá)導(dǎo)致減少了被用于多巴胺存儲(chǔ)囊泡的數(shù)量，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中的多巴胺的積??累，從而進(jìn)一步增加的氧化應(yīng)激水平。因此，在帕金森病中，多巴胺能神經(jīng)元間??神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)定傳輸受到了阻滯，得不到儲(chǔ)存的自由多巴胺會(huì)自動(dòng)氧化產(chǎn)生過(guò)氧??化氫、超氧自由基和具有細(xì)胞毒性多巴胺的副產(chǎn)物多巴胺醌。此外，游離的多巴??胺可以被單胺氧化酶氧化生成過(guò)氧化氫和一種惰性代謝物：３，４－二羥基苯乙酸。??ＩＴ?Ｉ??ｉ?ｄａ？Ｈ２〇２?＋?＿ｃ?＼??Ｎ＾＼３ａ＇ｓｙｍｃ，＂?＾??．．．．．――—??ＤＡ??圖１．５?ａ－突觸核蛋白和細(xì)胞內(nèi)多巴胺的存儲(chǔ)Ｉ＃??Ｆｉｇｕｒｅ?１．５?ａ－Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ?ａｎｄ?ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?ｄｏｐａｍｉｎｅ?ｓｔｏｒａｇｅ??此外，（ｘ－Ｓｙｎ蛋白在細(xì)胞器水平參與多巴胺能神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)破壞，直接或間接??導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和加重，進(jìn)一步誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。具體機(jī)理有：ｃｘ－Ｓｙｎ促進(jìn)??細(xì)胞膜的滲透，破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)；〇ｔ－Ｓｙｎ在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)－高爾基球泡運(yùn)輸過(guò)程中干擾，??導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［４２，４３１；線粒體是細(xì)胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，細(xì)胞死亡是神經(jīng)??１２??


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