目的:探索外周血中AD潛在的風(fēng)險基因(APOE、BAX、OGG1、PLAU和A2M)的甲基化水平與阿爾茨海默病(AD)的相關(guān)性。分析陽性候選基因BAX、PLAU作為生物標(biāo)志物對AD的診斷價值。對比浙江漢族人群和新疆漢族人群之間的甲基化水平差異,進(jìn)一步探討基因甲基化水平是否受環(huán)境因素影響而存在地域差異。方法:從寧波市某三甲醫(yī)院收集AD病例53例,同時收集年齡匹配且無癡呆家族史的正常對照54例,使用磁珠法提取基因組DNA,通過亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化后,運用實時熒光定量PCR的方法檢測APOE、BAX、OGG1、PLAU和A2M基因啟動子區(qū)域的Cp G島甲基化水平,運用統(tǒng)計學(xué)方法分析5個候選基因的甲基化水平與AD的相關(guān)性。并將浙江地區(qū)這53例AD、54例對照的研究結(jié)果與新疆地區(qū)17例AD、34例對照做地域間的甲基化水平比較,分析環(huán)境因素對甲基化修飾的影響。結(jié)果:AD組相對于對照組表現(xiàn)出高APOE e4基因攜帶(P=3.75E-04)。BAX和PLAU基因低甲基化水平與AD存在關(guān)聯(lián)(BAX:P=3.49E-07,PLAU:P=0.018)。按性別分層后,BAX在男性AD、女性AD患者中均呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài)(P male=2.88E-05,P female=0.001);而PLAU和OGG1顯示出男性AD特異性甲基化降低(P=4.961E-02,P=4.025E-04)。ROC曲線分析得出:BAX和PLAU甲基化對于AD均有一定的診斷價值,且BAX診斷AD的效果優(yōu)于PLAU(BAX:AUC=0.786,靈敏度=0.66,特異度=0.83,P=5.88E-07;PLAU:AUC=0.615,靈敏度=0.42,特異度=0.906,P=0.044)。新疆地區(qū)漢族人群APOE和BAX甲基化水平低于浙江漢族人群,按年齡、性別、APOE e4基因攜帶與否調(diào)整分析后,差異依然具有統(tǒng)計學(xué)意義(APOE:AD組,P=0.006,P調(diào)整=0.003;對照組,P=2.44E-14,P調(diào)整=0.002;BAX:AD組,P=1.58E-08,P調(diào)整=0.015;對照組,P=2.70E-14,P調(diào)整=0.001)。在AD組中,新疆地區(qū)的人群OGG1的甲基化水平低于浙江地區(qū)的人群(P=5.97E-05);但在對照組中,新疆地區(qū)OGG1的甲基化水平高于浙江地區(qū),按年齡、性別、APOE e4基因攜帶與否調(diào)整分析后,差異依然具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=4.59E-15,P調(diào)整=0.002)。結(jié)論:BAX和PLAU低甲基化是AD的風(fēng)險因素。外周血中BAX和PLAU低甲基化可作為AD的潛在診斷生物標(biāo)志物,且BAX對AD的診斷價值優(yōu)于PLAU。APOE、BAX、OGG1甲基化地域差異印證了環(huán)境因素對甲基化修飾的影響。BAX和PLAU在AD疾病進(jìn)展過程中的表觀遺傳修飾機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
【學(xué)位單位】：寧波大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R749.16
【文章目錄】：
摘要
abstract
引言
1.研究內(nèi)容與方法
    1.1 研究對象
        1.1.1 浙江地區(qū)樣本來源
            1.1.1.1 病例和對照的選擇
            1.1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)
        1.1.2 新疆地區(qū)樣本來源
    1.2 研究材料與方法
        1.2.1 實驗儀器
        1.2.2 實驗試劑
        1.2.3 外周血DNA提取
        1.2.4 APOE基因分型測定
            1.2.4.1 PCR擴(kuò)增目的片段
            1.2.4.2 APOE基因分型
        1.2.5 DNA甲基化水平測定
            1.2.5.1 篩選AD相關(guān)甲基化修飾敏感基因
            1.2.5.2 引物設(shè)計
            1.2.5.3 亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化
            1.2.5.4 實時熒光定量甲基化特異PCR
    1.3 統(tǒng)計方法
    1.4 技術(shù)路線
2.結(jié)果
    2.1 浙江地區(qū)研究對象的基本資料
    2.2 甲基化水平與AD相關(guān)性
        2.2.1 5個基因甲基化水平與AD相關(guān)性
        2.2.2 性別、APOEe4基因型亞組研究結(jié)果
    2.3 BAX、PLAU作為AD生物標(biāo)志物的診斷價值
    2.4 新疆地區(qū)研究對象的基本資料
    2.5 甲基化水平的地域性差異
3.討論
4.結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄A 綜述
    參考文獻(xiàn)（references）
在學(xué)研究成果
致謝

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本文編號：2833782