發(fā)布時間：2020-08-15 00:07

【摘要】：背景和目的:肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤,主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類,其中,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占87%,在NSCLC中腺癌(adenocarcinoma,AC)最常見,成為醫(yī)學界倍受關注的研究熱點。由于肺腺癌具有異質性和多樣性的特點,為了針對肺腺癌患者制定更精準的治療方案,于2011年國際肺癌研究學會(IASLC)、歐洲呼吸學會(ERS)和美國胸科學會(ATS)提出的肺腺癌分類新標準中將AC分成更具體的病理組織亞型,其中,伴微乳頭結構肺腺癌(micro papillary primary lung adenocarcinoma,MPPAC)由于其轉移率高、預后差等特點,被分為一個獨立的肺腺癌亞型,根據(jù)IASLC/ERS/ATS分類所確定的當微小乳頭狀結構(micropapillary pattern,MPP)在5%及以上,須在診斷中注明,以便于臨床醫(yī)生制定治療方案。MPPAC在臨床表現(xiàn)上無明顯特異性,但有著獨特的分子生物學特征。在免疫表型方面,MPPAC存在一些特異的分子標記物,napsinA在MPPAC中的表達率較其他類型肺癌更高,是用來判斷腫瘤原發(fā)于肺的一類標記物;vimentin在MPPAC的啟動及發(fā)展過程中起著重要作用;磷酸化的c-met、缺氧誘導蛋白GLUT-l參與了MPPAC淋巴浸潤以及轉移;MUC-l在MPPAC中高表達,MUC-4和apoproteinA在MPPAC中低表達,三者均可以作為判斷MPPAC預后不良的因子;這些標記物與MPPAC的形成、浸潤及轉移存在密切相關性。Ki-67蛋白作為腫瘤增殖相關抗原,在多數(shù)腫瘤組織中的表達與其預后相關,然而,Ki-67對MPPAC的浸潤、轉移及預后有無關系,需進一步研究。MPPAC在基因方面也有著不同于其他類型肺腺癌的特異性,KRAS和ALK重排在MPPAC與其他亞型肺腺癌中無明顯差異,但EGFR在MPPAC中的突變高于其他類型肺腺癌,因此EGFR與MPPAC惡化、轉移之間有無相關性,值得進一步研究。EGFR和Ki-67都參與腫瘤細胞的增殖和調控,國內外許多研究表明,兩者在許多腫瘤組織中高表達,已有研究證實,在三陰性乳腺癌、胃癌中EGFR與Ki-67表達呈正相關,且兩者高表達與三陰性乳腺癌、胃癌的不良預后有顯著的相關性,說明EGFR和Ki-67在部分惡性腫瘤的發(fā)生和演進過程中有協(xié)同作用,推測EGFR基因突變后可激活酪氨酸激酶受體,使酪氨酸激酶磷酸化,該受體通路傳導異常使Ki67過表達,導致腫瘤細胞分裂增殖。近期有研究顯示,在肺腺癌中,EGFR突變和Ki-67表達也具有相關性。但肺腺癌中亞型分類多,且各有異質性,EGFR突變和Ki-67表達在肺腺癌各亞型中的相關性如何?仍需進一步研究。本文就肺腺癌中一種獨特的亞型MPPAC來探討EGFR突變和Ki-67表達的相關性,通過統(tǒng)計Ki67、EGFR在40例微乳頭狀肺腺癌的表達陽性率,以隨機選取不含微乳頭成分的肺腺癌40例作為對照組,探討Ki67、EGFR在含微乳頭型肺癌中的表達及臨床相關性分析,以及兩者與微乳頭成分占比不同的亞組之間的關系。資料和方法:收集我院2014年-2018年行EGFR基因檢測且行免疫組化檢測Ki67表達情況的病例,所有病例均有完整病例資料,均為肺部原發(fā)腫瘤,確診前未行放化療,共有80例入組。根據(jù)2011年發(fā)表的肺腺癌新分類診斷標準:80例樣本以MPP是否5%分為MPP陽性組和MPP陰性組。MPP陽性組中又按MPP所占比例分為三亞組:MPP+(5%且≤10%)21例、MPP++(10%且≤30%)8例、MPP+++(30%)11例。免疫組化采用EnVision法檢測80例可獲得蠟塊的肺癌組織中Ki-67蛋白的表達。基因突變采用DNA基因測序法檢測80例肺癌患者(組織蠟塊及外周血)的EGFR突變情況。檢測結果結合其臨床資料應用SPSS19.0進行統(tǒng)計學分析,計數(shù)資料采用率表示,P值小于0.05被認為有統(tǒng)計學意義。結果:1.80例肺腺癌病例中EGFR基因突變率為62.5%,其突變情況與患者的年齡、腫瘤大小、浸潤轉移情況、臨床分期(p0.05)無明顯相關性,其在女性患者的突變率(73.9%)高于男性(47.1%)p=0.026,在非吸煙患者的突變率(72.9%)高于吸煙患者(46.9%)p=0.034;Ki67蛋白表達陽性率為63.8%,其與患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤大小、轉移情況、臨床分期(p0.05)無明顯相關性。2.MPP陽性組EGFR基因突變率(75.0%)高于MPP陰性組(50.0%)p=0.038。MPP陽性組Ki67蛋白表達陽性率(80.0%)高于MPP陰性組(47.5%)p=0.005。3.MPP陽性組中EGFR基因突變在女性患者的突變率(91.3%)高于男性(52.9%)p=0.016,在非吸煙患者的突變率(88.0%)高于吸煙患者(53.3%)p=0.038;在腫瘤直徑3cm患者的突變率(91.3%)高于腫瘤直徑3cm患者(52.9%)p=0.016;與年齡、有無侵犯、臨床分期(p0.05)無明顯相關性。4.MPP陽性組中Ki67蛋白表達在腫瘤直徑≥3cm患者的陽性率(91.3%)高于腫瘤直徑3cm患者(58.8%)p=0.040,與性別、年齡、分期、是否轉移、有無吸煙史(p0.05)無明顯的相關性。5.Spearman相關性分析顯示EGFR和Ki-67在伴微乳頭結構肺腺癌中表達呈正相關。6.MPP陽性組依據(jù)微乳頭成分所占的比例分為三亞組:MPP+(5%≤且≤10%)21例、MPP++(10%且≤30%)8例、MPP+++(30%)11例。MPP(+、++、+++)三亞組間與EGFR基因突變、Ki67蛋白表達均無顯著相關性(p0.05)。結論:1.MPPAC中EGFR的突變率高于肺腺癌的其他亞型,其在女性、非吸煙、腫瘤直徑3cm患者中高表達。2.MPPAC中Ki67的表達率高于肺腺癌的其他亞型,其在腫瘤直徑3cm患者中高表達。3.在MPPAC中,EGFR基因、Ki67蛋白表達呈正相關性,兩者陽性率與腫瘤大小相關,推測EGFR基因突變導致Ki67異常過表達,促進腫瘤細胞增殖。4.在MPP占比不同的三亞組中,EGFR基因突變率、Ki67蛋白表達陽性率與含MPP比例均無關。
【學位授予單位】：河北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R734.2
【圖文】：

臨床分期 0.819 0.889Ⅰ 11 8(72.7) 8(72.2)Ⅱ 13 9(69.2) 10(76.9)Ⅲ 8 7(87.5) 6(75.0)Ⅳ 8 6(75.0) 7(87.5)EGFR 和 Ki-67 在含 MPP 肺腺癌中表達相關性分析earman 相關性分析顯示 EGFR 和 Ki-67 在含 MPP 肺腺癌中表達呈正相關（見1）。表 5 EGFR 和 Ki-67 在 40 例含 MPP 肺腺癌中表達相關性分析Ki67 表達EGFR 基因突變合計 r P+ -+ 27 5 32 0.433 0.005- 3 5 8合計 30 10 40

【參考文獻】

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本文編號：2793723