【摘要】：研究背景:子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類型,是造成孕產婦和圍產兒不良結局的主要疾病之一。近年來,雖然其療效得到很大的改善,但其病因及發(fā)病機制仍然不清,仍然沒有找到特異性診斷方法及治療方案,,因此子癇前期還是圍產醫(yī)學的重要研究課題之一。最近的分子生物學、遺傳免疫學的研究提示:多個遺傳因素影響導致同一易感基因的一個以上相關位點或(和)不同的易感基因改變,結合不同機體所處外界環(huán)境因素的相互作用,可能最終導致子癇前期的發(fā)生。孕婦廣泛的血管內皮細胞的受損是子癇前期患者最重要的病理生理改變。目前的研究成果提示,患者體內存在明顯的細胞因子調節(jié)失衡,從而導致血管內皮損傷。而這些在妊娠免疫中起重要調控作用的細胞因子基本是由T輔助細胞亞群(T1,T2)分泌的。正常妊娠婦女較非妊娠期女性體內妨害妊娠的Th1型細胞因子減少,保護妊娠的Th2型細胞因子分泌增多,助于胚胎著床,利于妊娠,因而達到了一種調節(jié)適應狀態(tài)。IL-10是一種重要的Th2型細胞因子,負調控Th1型的免疫應答。其分泌情況受遺傳因素影響很大。因基因啟動子的多態(tài)性影響基因轉錄、功能及表型,目前少有研究報道IL-10基因的多態(tài)性變化與子癇前期發(fā)病的相關程度,同時發(fā)表的研究結果也存在爭議。因此,我們首先進行了一項病例對照的臨床研究,以探討IL-10基因的多態(tài)性(-1082A/G,-819T/C和-592A/C)在早發(fā)型子癇前期的發(fā)生、發(fā)展中所起的作用,為其發(fā)病提供可能的遺傳學方面的根據。第二部分內容是臨床研究�；颊呋虻亩鄳B(tài)性導致IL-10這樣的細胞因子分泌量不同,從而導致血管內皮細胞受炎性刺激損傷,引起全身各臟器血栓前狀態(tài)和血栓形成,引發(fā)血液高凝,各臟器功能損害,導致臨床癥狀。國內外有學者選用低分子肝素等治療因血液高凝狀態(tài)引起的妊娠合并癥如子癇前期、宮內生長受限、習慣性流產、妊娠期血栓等疾病,但這些臨床研究結果尚存在一定爭議。胎盤滋養(yǎng)細胞的侵襲能力降低,螺旋小動脈重鑄受限導致胎盤淺著床,目前認為是子癇前期發(fā)病的根本原因。妊娠時期,激活素A、抑制素A對懷孕初始滋養(yǎng)細胞的分化和浸潤有顯著調節(jié)作用。國外研究發(fā)現,在子癇前期病人外周血中,抑制素A與激活素A的水平及活性均明顯上升,但在國內,鑒于醫(yī)療條件的限制,相關報道還十分有限。本研究在上一部分課題基礎上,進一步觀察常規(guī)期待療法基礎上加用低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期,觀察患者臨床各項指標如終止妊娠時間、圍產兒結局、尿蛋白、尿量、血壓、血凝指標、子宮動脈、臍動脈血流阻力、自覺癥狀、分娩方式、產后出血量等的不同,并檢測對滋養(yǎng)細胞有明顯作用的激活素A和抑制素A的濃度,加深認識低分子肝素對于重度子癇前期的意義,以明確其生物學機制,為子癇前期的治療提供相關材料。本課題研究內容包括兩部分,現概述如下。第一部分IL-10基因的多態(tài)性與早發(fā)型子癇前期發(fā)病風險相關性研究目的研究IL-10基因多態(tài)性(-592A/C、-819T/C、-1082A/ G)與早發(fā)型子癇前期發(fā)病的關系方法行病例對照研究。選擇177例早發(fā)型子癇前期患者和182例正常妊娠對照組孕婦,留取其外周靜脈血2ml,行EDTA抗凝,使用外周血基因組提取試劑盒(德國Qiagen)獲得所有研究對象基因組DNA,檢驗DNA濃度及純度合格,以聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性的方法(PCR-RFLP)檢驗-592A/C(rs1800872)、-819T/C (rs1800871)、IL-10-1082A/ G (rs1800896)的多態(tài)性,設計 IL -10 的 SNP 位點正反向引物如下:IL-10 -1082A/G F: 5 ' -TGATTGTATCTCGTCCAGATCC-3 ';-1082A/G R: 5'-TCCGGCAAGTGCCTAAGTGA-3'。 IL-10 -819T/C F: 5'-TGATTGTATGTGCTCCAGATCC-3' ; -819T/C R: 5' -TGGGCCAAGTGCCTAAGAGT-3,;IL-10 -592A/C F: 5'-GGTCAGCAGTACCTGAGTAGC-3'; -592A/C R: 5'-GGTAGGACTCTGTGACGTCC-3'。以PCR擴增目標條帶,DNA的產物先在3. 5%瓊脂糖凝膠電泳,然后用溴化乙啶(EB)染色,用凝膠成像儀觀察結果。結果:卡方檢驗結果顯示IL-10的-1082A/G,-819T/C以及-592A/C的基因多態(tài)性位點在研究組與對照組之間無顯著的基因頻率變化,其哈迪-溫柏格平衡檢驗(HWE)的P值分別為0.46,0. 17和0. 18。最小等位基因頻率(Minor allele frequencies,MAF)也同dbSNP數據庫的顯示結果相同。證實達到了遺傳平衡,意味著本次群體調查的數據是可信的。通過非條件Logistic回歸分析結果,發(fā)現攜帶IL-10 -819T的CC基因型的孕婦相比于TT基因型孕婦有更大的發(fā)生早發(fā)型子癇前期的風險比例1.71 (1.07-3.27),而-1082A/G和-592A/C基因型則無顯著相關性。結論:在中國東部沿海地區(qū)妊娠女性中,IL-10-819T/C多態(tài)性可能增加子癇前期的發(fā)病風險。第二部分低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期的研究目的研究低分子肝素治療早發(fā)型重度子癇前期患者的臨床療效以及對血清激活素A與抑制素A的影響。方法以120例同期住院正常妊娠婦女做對照,選取早發(fā)型重度子癇前期患者116例,60例用常規(guī)治療方案的患者組成常規(guī)治療組,56例患者在常規(guī)治療同時,加用低分子肝素5000IU皮下注射,即為研究組;比較兩組患者的血凝情況、血壓變化、尿蛋白量、自覺癥狀、孕周延長時間、分娩方式、產后出血量、肝腎功能指標、子宮動脈、臍動脈血流阻力、新生兒情況。觀察早發(fā)型重度子癇前期患者短期治療后的激活素A、抑制素A的水平變化。結果:子癇前期組患者的血壓、尿蛋白量、低蛋白血癥發(fā)生率、子宮動脈、臍動脈血流阻力、新生兒窒息率均較正常妊娠組高。早發(fā)型重度子癇前期患者中低分子肝素治療組較常規(guī)治療組凝血情況有所改善;血壓有所降低;尿蛋白量下降;總體自覺癥狀好轉;分娩孕周有所延后;分娩方式無區(qū)別;產后出血量無增加;肝腎功能指標無差異;子宮動脈、臍動脈血流阻力下降;新生兒窒息發(fā)生率降低。但低分子肝素應用與否,兩組子癇前期患者的血清抑制素A、激活素A濃度無顯著差別。結論:低分子肝素用于短期早發(fā)型重度子癇前期的治療,可提升母兒臨床治療效果,但未影響抑制素A、激活素A的分泌。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R714.244
【圖文】：

山東大學博士學位論文前期組和正常妊娠組凝血指標比較（逡逑ＰＴ（ｓ）邐ＡＰＴＴ（ｓ）前邋１１．邋３土０．８邐３２．邋１±２．９３４．０±４．邋１＊邐４．９±０．９＝逡逑療前邋１１．４±０．９邐３１．９±３．０±１．邋１＝邐３２．９±３．７＝邐５．１２．４７±０．４９邐３５．０８±４．３１：＃與治療前比較Ｐ＞0．0５；邋＊與治療前相比，ｐ＜０．０５逡逑ＣＺ３邋ｎｕ邋ｆ邋ｍ逡逑１Ｓｍ邋＾逡逑

３．邋３研宄納入的子癇前期患者都沒有使用利尿劑，觀察發(fā)現，低分子肝素組較逡逑子癇前期常規(guī)治療組患者每日的尿量增加，而尿蛋［１量有所Ｆ降（Ｐ＜0．邋０５）。見逡逑表３、圖２。逡逑６２逡逑

逑３．邋４子癇前期低分子肝素治療組患者經治療后比常規(guī)治療組血壓有所降低，差逡逑異有統(tǒng)計學意義。見表４、圖３。逡逑表４．兩組治療前后血壓變化比較逡逑治療前邐治療后逡逑平均動脈壓（ＭＡＰ）舒張壓（ＤＢＰ）邐平均動脈壓（ＭＡＰ）邋舒張壓（ＤＢＰ）逡逑肝素組邐１３０．４±１１．２邐１２８＿３±９．１邐１０５．３±６．５’邐９８．６±５．９＇逡逑常規(guī)組邐１２９．８士１０．９邐１２７．６±８．９邐１１０．３±９．８’邐１００．３±６．９＊逡逑Ｐ邋值＞０．０５邐＞０．０５邐＜０．０５邐＜０．０５逡逑注：＊與治療前比較Ｐ＜０．０５逡逑１５０－．逡逑＾邋Ｉｔ邐Ｉｔ邐口邋ｍａｐ逡逑＿邐柋邐ｔ邐ＤＢＰ逡逑ｉ邋Ｉ邋ｔ邐Ｉ逡逑Ｉ邋ｉ00－邐ｎｘ邐｜逡逑■邐Ｈ邐．邐■邐■逡逑＾邋５０－邋Ｉ邋｜邐Ｉ邋Ｉ逡逑ｑ邋ｌ．，ｉｌ邋Ｉ．邐１邋ｌｌ邋邐邐ＩＬＪ．邐ＬＩ邋Ｉ邋；，邐逡逑＃邋＃逡逑／邋／邋／邋／逡逑圖３子癇前期組治療前后血

【參考文獻】

相關期刊論文 前9條

1 茍文麗;薛艷;;妊娠期高血壓疾病國際指南與中國實踐[J];中國實用婦科與產科雜志;2017年06期

2 辛樂;王翠秀;;胎盤組織MMP-9表達與孕婦子癇前期發(fā)病的相關性研究[J];中國婦幼保健;2017年04期

3 宗璐;茍文麗;;子癇前期的診斷與病情評估[J];中華產科急救電子雜志;2013年03期

4 吳曉霞;陳穎;譚劍平;劉梅蘭;張建平;;低分子肝素及肝素結合型表皮生長因子對孕早期滋養(yǎng)細胞生物學功能的影響[J];中華婦產科雜志;2013年02期

5 馬麗;;31例重度子癇前期應用低分子肝素結合常規(guī)療法療效探討[J];中國醫(yī)藥指南;2010年14期

6 于紅;魏瑋;沈楊;任慕蘭;王蓓;;子癇前期高危因素的Logistic回歸分析[J];實用婦產科雜志;2010年04期

7 潘麗華;紀學芹;;妊娠期高血壓疾病患者子宮動脈及胎兒臍動脈的血流動力學觀察[J];中國現代醫(yī)生;2008年32期

8 胡桂松;;抗凝劑配伍復方氨基酸螯合鈣用于子癇前期治療探討[J];中國藥物與臨床;2007年10期

9 呂秀翠;劉群英;高峰玉;;低分子肝素結合常規(guī)療法治療重度子vN前期的療效探討[J];中國實用婦科與產科雜志;2006年07期

相關碩士學位論文 前5條

1 趙靜;Klotho基因G-395A與F352V多態(tài)性與子癇前期的相關性研究[D];鄭州大學;2014年

2 程青;胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3及瘦素與巨大兒的相關性[D];蘇州大學;2008年

3 劉群英;抑制素A、激活素A與子vN前期的相關性研究[D];青島大學;2006年

4 陳靜;基礎激素水平對體外受精—胚胎移植結局的影響[D];武漢大學;2005年

5 蘇艷華;抑制素B、卵泡抑素和多囊卵巢綜合征關系的研究[D];福建醫(yī)科大學;2003年

本文編號：2785837