【摘要】：目的:分析2型糖尿病患者血漿中瑞格列奈濃度差異的可能影響因素,利用NONMEM法,建立2型糖尿病患者體內(nèi)瑞格列奈的群體藥動(dòng)藥效學(xué)模型,評(píng)價(jià)個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間差異,量化藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳多態(tài)性對(duì)瑞格列奈在病人體內(nèi)分布和代謝的影響程度,為精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療提供切實(shí)可行的定量研究方法,應(yīng)用于指導(dǎo)臨床合理用藥。方法:1)建立HPLC-MS/MS法檢測(cè)人血漿中瑞格列奈的定量分析方法。2)采集服用瑞格列奈已達(dá)穩(wěn)態(tài)的2型糖尿病患者病例,經(jīng)知情同意后采集血液樣本,測(cè)定所采集樣本中瑞格列奈的血藥濃度,并測(cè)定所有患者CYP2C8*3(rs10509681)、UGT1A1*6(rs4148323)、CYP3A4*1G(rs2242480)、OATP1B1*388(rs2306283)和OATP1B1*521(rs4149056)的基因多態(tài)性。3)將測(cè)得受試患者體內(nèi)瑞格列奈的血藥濃度數(shù)據(jù),結(jié)合對(duì)應(yīng)患者的基本人口學(xué)信息、臨床信息和基因分型等協(xié)變量,最終通過NONMEM軟件構(gòu)建瑞格列奈在2型糖尿病患者體內(nèi)的群體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)模型。結(jié)果:1)本試驗(yàn)所建立的HPLC-MS/MS檢測(cè)人血漿中瑞格列奈濃度的定量分析方法學(xué)指標(biāo)考察均良好,得到的結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。2)本研究共收集了87例服用瑞格列奈已達(dá)穩(wěn)態(tài)的2型糖尿病患者,其中8例未按照醫(yī)囑按時(shí)服藥,剩余79例患者中,男46例,女38例,平均年齡為58.84±10.81歲,平均身高為1.63±0.09m,平均體重為63.09±10.60kg,平均BMI值為23.64±2.87�；蛐蜏y(cè)定結(jié)果顯示,UGT1A1*6未突變基因型有51例,單位點(diǎn)突變基因型有20例;雙位點(diǎn)突變基因型有8例;CYP3A4*1G未突變基因型有43例,單位點(diǎn)突變基因型有33例;雙位點(diǎn)突變基因型有3例;OATP1B1*388未突變基因型有4例,單位點(diǎn)突變基因型有37例,雙位點(diǎn)突變基因型有38例;OATP1B1*521未突變基因型有59例,單位點(diǎn)突變基因型有16例,雙位點(diǎn)突變基因型有4例;CYP2C8*3無突變型;3)模型顯示瑞格列奈的個(gè)體預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值相關(guān)性較好,PPK模型預(yù)測(cè)的藥物濃度和標(biāo)本取樣時(shí)間以及條件權(quán)重殘差(CWRES)之間沒有明顯偏倚,大部分濃度的預(yù)測(cè)誤差值在2倍標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)之間,表明基礎(chǔ)模型預(yù)測(cè)的濃度較為精準(zhǔn)。通過向前包容法發(fā)現(xiàn),在瑞格列奈的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型中,除了OATP1B1*521的基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈的代謝系數(shù)CL_(REP)有顯著性影響外(P0.05),在模型中添加UGT1A1*6、CYP3A4*1G、OATP1B1*388的基因多態(tài)性以及其他協(xié)變量對(duì)任何參數(shù)均無顯著性差異(P0.05)。但在模型逆向剔除過程中,發(fā)現(xiàn)OATP1B1*521的基因多態(tài)性對(duì)瑞格列奈的代謝系數(shù)CL_(REP)有顯著性影響外(P0.05),其他協(xié)變量對(duì)任何參數(shù)均無顯著性差異(P0.01)。本試驗(yàn)最終模型為CL=14.5×CLOP2×e~(η1)(L/H)(當(dāng)基因型為TT或TC時(shí)CLOP2為1,當(dāng)基因型為CC時(shí)CLOP2為0.62)。將糖化血紅蛋白作為藥效學(xué)考察指標(biāo),得到的藥動(dòng)藥效學(xué)相關(guān)性模型為HBC=S_0*e~(-γ*AUC0-inf)+S_(SS)*(1-e~(-γ*AUC0-inf))。結(jié)論:1)本研究中建立的HPLC-MS/MS檢測(cè)人血液中瑞格列奈濃度的定量分析方法專屬性和靈敏度均良好,所測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。2)本研究成功的構(gòu)建了瑞格列奈在二型糖尿病患者體內(nèi)的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型,模型的診斷結(jié)果良好。協(xié)變量的考察結(jié)果顯示,OATP1B1*521位點(diǎn)的基因多態(tài)性可能影響了瑞格列奈在二型糖尿病患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
【學(xué)位授予單位】：皖南醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R587.1
【圖文】：

所示，具有

圖 1 一級(jí)吸收與消除的單室模型..........(4)，Ka是一級(jí)吸收速率常數(shù)，V 是表觀分布體積，Ke是物利用度。Cpred，i是單劑量給藥后第 i 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的模型型擬合為一組觀測(cè)數(shù)據(jù)，需要該模型的統(tǒng)計(jì)部分來解的差異。例如，根據(jù)以下式 5，上述模型可能適合來的一系列濃度數(shù)據(jù)：..........(5)s，i是第 i 個(gè)個(gè)體觀測(cè)到的濃度，Cpred，i是第 i 個(gè)個(gè)體預(yù)濃度和觀測(cè)濃度之間的差異。通過模型擬合過程，得計(jì)值：V / F，Ka和 Ke。將這些值帶入到群體 PK 模型體模型的 Ω 或群體模型的 Σ），描述個(gè)體觀測(cè)值和預(yù)

皖南醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文使用 ERR（...），ETA（...）或 EPS（...）的相同替代表達(dá)式如前所述適用于的加法模型。圖 3 可以代表 CCV 模型中藥物濃度隨時(shí)間變化的曲線。實(shí)線是濃度預(yù)測(cè)值，虛線表示取決于在給定濃度下的實(shí)際觀測(cè)值的上限和下限。因此，在較低的預(yù)測(cè)濃度下，誤差差異相對(duì)較小，而在較高的預(yù)測(cè)濃度下，誤差差異相對(duì)較大。

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2754589