【摘要】：目的:分析2型糖尿病患者血漿中瑞格列奈濃度差異的可能影響因素,利用NONMEM法,建立2型糖尿病患者體內(nèi)瑞格列奈的群體藥動藥效學(xué)模型,評價個體內(nèi)及個體間差異,量化藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體的遺傳多態(tài)性對瑞格列奈在病人體內(nèi)分布和代謝的影響程度,為精準個體化醫(yī)療提供切實可行的定量研究方法,應(yīng)用于指導(dǎo)臨床合理用藥。方法:1)建立HPLC-MS/MS法檢測人血漿中瑞格列奈的定量分析方法。2)采集服用瑞格列奈已達穩(wěn)態(tài)的2型糖尿病患者病例,經(jīng)知情同意后采集血液樣本,測定所采集樣本中瑞格列奈的血藥濃度,并測定所有患者CYP2C8*3(rs10509681)、UGT1A1*6(rs4148323)、CYP3A4*1G(rs2242480)、OATP1B1*388(rs2306283)和OATP1B1*521(rs4149056)的基因多態(tài)性。3)將測得受試患者體內(nèi)瑞格列奈的血藥濃度數(shù)據(jù),結(jié)合對應(yīng)患者的基本人口學(xué)信息、臨床信息和基因分型等協(xié)變量,最終通過NONMEM軟件構(gòu)建瑞格列奈在2型糖尿病患者體內(nèi)的群體藥代動力學(xué)及藥效學(xué)模型。結(jié)果:1)本試驗所建立的HPLC-MS/MS檢測人血漿中瑞格列奈濃度的定量分析方法學(xué)指標考察均良好,得到的結(jié)果準確、可靠。2)本研究共收集了87例服用瑞格列奈已達穩(wěn)態(tài)的2型糖尿病患者,其中8例未按照醫(yī)囑按時服藥,剩余79例患者中,男46例,女38例,平均年齡為58.84±10.81歲,平均身高為1.63±0.09m,平均體重為63.09±10.60kg,平均BMI值為23.64±2.87。基因型測定結(jié)果顯示,UGT1A1*6未突變基因型有51例,單位點突變基因型有20例;雙位點突變基因型有8例;CYP3A4*1G未突變基因型有43例,單位點突變基因型有33例;雙位點突變基因型有3例;OATP1B1*388未突變基因型有4例,單位點突變基因型有37例,雙位點突變基因型有38例;OATP1B1*521未突變基因型有59例,單位點突變基因型有16例,雙位點突變基因型有4例;CYP2C8*3無突變型;3)模型顯示瑞格列奈的個體預(yù)測值與實測值相關(guān)性較好,PPK模型預(yù)測的藥物濃度和標本取樣時間以及條件權(quán)重殘差(CWRES)之間沒有明顯偏倚,大部分濃度的預(yù)測誤差值在2倍標準偏差(SD)之間,表明基礎(chǔ)模型預(yù)測的濃度較為精準。通過向前包容法發(fā)現(xiàn),在瑞格列奈的群體藥代動力學(xué)模型中,除了OATP1B1*521的基因多態(tài)性對瑞格列奈的代謝系數(shù)CL_(REP)有顯著性影響外(P0.05),在模型中添加UGT1A1*6、CYP3A4*1G、OATP1B1*388的基因多態(tài)性以及其他協(xié)變量對任何參數(shù)均無顯著性差異(P0.05)。但在模型逆向剔除過程中,發(fā)現(xiàn)OATP1B1*521的基因多態(tài)性對瑞格列奈的代謝系數(shù)CL_(REP)有顯著性影響外(P0.05),其他協(xié)變量對任何參數(shù)均無顯著性差異(P0.01)。本試驗最終模型為CL=14.5×CLOP2×e~(η1)(L/H)(當基因型為TT或TC時CLOP2為1,當基因型為CC時CLOP2為0.62)。將糖化血紅蛋白作為藥效學(xué)考察指標,得到的藥動藥效學(xué)相關(guān)性模型為HBC=S_0*e~(-γ*AUC0-inf)+S_(SS)*(1-e~(-γ*AUC0-inf))。結(jié)論:1)本研究中建立的HPLC-MS/MS檢測人血液中瑞格列奈濃度的定量分析方法專屬性和靈敏度均良好,所測結(jié)果準確、可靠。2)本研究成功的構(gòu)建了瑞格列奈在二型糖尿病患者體內(nèi)的群體藥代動力學(xué)模型,模型的診斷結(jié)果良好。協(xié)變量的考察結(jié)果顯示,OATP1B1*521位點的基因多態(tài)性可能影響了瑞格列奈在二型糖尿病患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)特性。
【學(xué)位授予單位】：皖南醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R587.1
【圖文】：

所示，具有

圖 1 一級吸收與消除的單室模型..........(4)，Ka是一級吸收速率常數(shù)，V 是表觀分布體積，Ke是物利用度。Cpred，i是單劑量給藥后第 i 個時間點的模型型擬合為一組觀測數(shù)據(jù)，需要該模型的統(tǒng)計部分來解的差異。例如，根據(jù)以下式 5，上述模型可能適合來的一系列濃度數(shù)據(jù)：..........(5)s，i是第 i 個個體觀測到的濃度，Cpred，i是第 i 個個體預(yù)濃度和觀測濃度之間的差異。通過模型擬合過程，得計值：V / F，Ka和 Ke。將這些值帶入到群體 PK 模型體模型的 Ω 或群體模型的 Σ），描述個體觀測值和預(yù)

皖南醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文使用 ERR（...），ETA（...）或 EPS（...）的相同替代表達式如前所述適用于的加法模型。圖 3 可以代表 CCV 模型中藥物濃度隨時間變化的曲線。實線是濃度預(yù)測值，虛線表示取決于在給定濃度下的實際觀測值的上限和下限。因此，在較低的預(yù)測濃度下，誤差差異相對較小，而在較高的預(yù)測濃度下，誤差差異相對較大。

【參考文獻】

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本文編號：2754589