發(fā)布時間：2020-01-30 14:12

【摘要】：Cenani-Lenz型并指(趾)綜合癥(Cenani-Lenz Syndactyly Syndrome, CLS Syndrome),是一種常染色體隱性遺傳的骨骼發(fā)育異常,典型特征為手指或腳趾并在一起,肢端發(fā)育異常包括橈尺骨縮短融合,掌骨指(趾)骨錯位融合,通常伴有腎臟發(fā)育不全。近期研究表明CLS綜合癥由低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4 (low density lipoprotein receptor related protein 4, LRP4)基因突變引起。人LRP4基因位于11號染色體上,編碼LRP4,屬低密度脂蛋白受體(1ow density lipoprotein receptor, LDLR)蛋白家族成員。LRP4蛋白在脊椎動物進化上高度保守,參與發(fā)育中的多個信號通路調(diào)控網(wǎng)絡,尤其是在骨的發(fā)育方面。研究表明LRP4可作為WNT通路抑制劑的作用受體,參與調(diào)節(jié)經(jīng)典WNT通路。LRP4突變可引起WNT通路表達失調(diào)。我們在一近親結(jié)婚的約旦家族中發(fā)現(xiàn)了一例先天性CLS綜合癥患者。先證者具有與CLS綜合癥表型一致的肢端和腎臟發(fā)育畸形,掌骨和指(趾)錯位融合,橈尺骨縮短,手和腳典型并指(趾)少指(趾),右腎發(fā)育不全而左腎肥厚。對候選基因LRP4進行擴增測序,對整個家系進行遺傳分析,我們發(fā)現(xiàn)了一個新的錯義突變c.1117CT,造成LRP4蛋白第373位上的精氨酸(Arginine, R)變成了色氨酸(Tryptophan, W)。熒光素酶雙報告基因檢測顯示,該突變位于LRP4蛋白高度保守的細胞外結(jié)構(gòu)域,可能解除了LRP4在發(fā)育中對LRP6/LRP5介導激活的WNT通路的抑制作用。利用斑馬魚作為動物模型,在體內(nèi)敲低lrp4的表達,可部分表型模擬人類的CLS綜合癥。Irp4 morphants的中央鰭結(jié)構(gòu)出現(xiàn)空泡組織,腎小管和腎小球形態(tài)畸形。我們的發(fā)現(xiàn)揭示出LRP4在脊椎動物遠端指骨和腎臟發(fā)育上的關(guān)鍵作用,為完善LRP4主導的肢端和腎臟發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡提供了重要證據(jù),幫助我們更有效地去攻克這些發(fā)育疾病。
【圖文】：

＿邐邐圖１九種并指（趾）癥的表型逡逑虛線方框內(nèi)為第七種類型－Ｃｅｎａｎｉ－Ｌｅｎｚ型并指（趾）癥逡逑表１九種并指癥的臨床表型和特點逡逑名及ＯＭＩＭ號邐典型臨床表現(xiàn)邐遺傳特點邋

精確控制頂端外胚層贈（ＡＥＲ）和極性決定區(qū)（ｚｏｎｅ邋ｏｆ邋ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ邋ａｃｔｉｖｉｔｙ）逡逑的形成。Ｗ人類上肢部分為例，從肩膀到手指即遠近軸（ｐｒｏｘｉｍｏｄｉｓｔａｌ），從拇指到小指逡逑即前后軸（ａｎｔｅｒｏｐｏｓｔｅｒｉｏｒ），從手背手掌即背腹軸（ｄｏｒｓｏｖｅｎｔｒａｌ），如圖２。細胞在這Ｈ逡逑個軸上不斷遷移分化，形成肢芽，隨后掌指關(guān)節(jié)和近端邸骨發(fā)育，掌骨軟骨化，最后遠逡逑端指（趾）骨各自分開，通過復雜的細胞傳導和基因調(diào)控形成正常的手和足１１５１。巧維母逡逑細胞生長因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ邋ｇｒｏｗｔｈ邋ｆａｃｔｏｒｓ），骨形態(tài)發(fā)生蛋白（ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅｉｎｓ），逡逑軟骨發(fā)生形成蛋白（ｃａｒｔｉｌａｇｅ邋ｄｅｒｉｖｅｄ邋ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ邋ｐｒｏｔｅｉｎ邋），邋ＮＯＴＣＨ邋信號通路，ＢＭＰ逡逑信號通路，ＷＮＴ信號通路都己被證實參與脊椎動物的肢端發(fā)育過程ｔＷ。在發(fā)育的分化逡逑和規(guī)范化過程中任何基因突變將可能引起不同類型的肢端異常：并指（趾），短指（趾），逡逑多指（趾），少指（趾）等。例如，在指骨發(fā)育晚期，指間細胞壞死可能造成皮膚組織逡逑３逡逑
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R726.8

【相似文獻】

相關(guān)碩士學位論文 前1條

1 張盼;Cenani-Lenz型并指（趾）綜合癥致病基因LRP4對骨骼和腎臟發(fā)育調(diào)控作用的研究[D];西北大學;2016年

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本文編號：2574721