【摘要】：研究背景：先天性脊柱側凸(Congenital scoliosis, CS)是由胚胎期椎體發(fā)育異常導致的脊柱三維畸形。臨床上定義冠狀面脊柱側方彎曲≥10°為脊柱側凸,若存在椎體畸形則稱為CS。CS具有畸形重、進展快、并發(fā)癥多等特點,嚴重時可致患者癱瘓,是造成青少年殘疾的主要疾病之一,給家庭和社會帶來極大負擔。脊椎動物胚胎發(fā)育時期存在一個非常保守而重要的分節(jié)過程,稱為體節(jié)發(fā)生。每個體節(jié)最終發(fā)育成椎體、椎旁肌、真皮等,體節(jié)形成異常即可導致先天性椎體畸形。CS確切病因尚不明確,目前無有效的預測手段,治療仍以支具或手術治療來糾正畸形、防止進展為主,因此探尋其發(fā)病原因,對于從病因上控制發(fā)病率、早期診斷和早期干預這種嚴重致殘性脊柱畸形疾病、緩解家庭和社會負擔具有重要意義。遺傳因素在CS發(fā)病中的作用逐漸被人們重視。2015年,我課題組發(fā)現(xiàn)TBX6基因拷貝數(shù)變異(CNV)聯(lián)合單核苷酸變異(SNV)導致半椎體畸形,解釋了CS 11%的病因,指明應該從SNV、 CNV多個突變水平探尋疾病的遺傳學病因。早在2005年人們就發(fā)現(xiàn)了ripply家族在體節(jié)發(fā)生過程中的重要作用,RIPPLY2與TBX6形成負反饋調(diào)節(jié)通路,調(diào)控體節(jié)發(fā)生過程。2015年,連續(xù)2例臨床報道提示RIPPLY2基因可能是CS的重要病因。然而RIPPLY2基因變異對CS的貢獻率如何尚無從得知。研究目的：從SNV和CNV的水平探尋CS半椎體畸形患者中RIPPLY2基因的變異,探索致病機制,驗證貢獻率。研究方法：通過二代測序技術,對109例CS半椎體畸形患者進行篩查,從SNV和CNV兩個水平探尋RIPPLY2基因變異。并對其中一例罕見RIPPLY2基因CNV患者核心家系進行全基因組測序。原始數(shù)據(jù)經(jīng)嚴格的質(zhì)量控制后進行注釋,對罕見、高致病性變異進行解析。研究結果：109例CS半椎體表型的患者(包括CS I型和III型),排除10例TBX6缺失或者無義突變的患者,在其余99例患者中共檢測到3例患者存在SNV水平的突變c.17GA(p.G6D)、 c.29CA(p.T10K)、 c.177GA(p.M59I),均為雜合的錯義突變,其在公共數(shù)據(jù)中均為新發(fā)突變(novel);共檢測到一例患者存在RIPPLY2基因所在區(qū)域的重復變異(duplication),全基因組測序、PCR實驗證實該CNV遺傳自母親,未能找到父系來源且與RIPPLY2存在密切調(diào)控關系的罕見、高致病性基因突變。研究結論：RIPPLY2基因SNV及CNV水平的變異可能與CS半椎體畸形密切相關,仍有待于擴大樣本驗證、進一步深入研究。
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【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R682.1

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本文編號：2488233