【摘要】：目的:1、研究中國人群散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化癥患者中ARHGEF28基因突變/變異譜,并結(jié)合發(fā)現(xiàn)突變患者的臨床特點(diǎn),分析其基因型與臨床表型的關(guān)系。2、針對發(fā)現(xiàn)的突變預(yù)測產(chǎn)物蛋白的結(jié)構(gòu)變化,為研究該基因突變與中國人群中散發(fā)肌萎縮側(cè)索硬化癥的關(guān)系提供基礎(chǔ)。方法:1、采用PCR-Sanger DNA測序技術(shù),對82例臨床診斷為散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化(sALS)患者和97名正常對照的ARHGEF28基因所有36個(gè)外顯子進(jìn)行突變篩查。檢出的突變/變異采用基因數(shù)據(jù)庫(Ensemble,ExAC,COSMIC等)進(jìn)行檢索和比對。對常見變異(MAF5%)之等位基因頻率進(jìn)行病例-對照分析;對少見或罕見變異(MAF3%)者進(jìn)行基因水平富集(Enrichment)分析。2、結(jié)合基因檢測結(jié)果對發(fā)現(xiàn)突變的患者進(jìn)行臨床特點(diǎn)分析。3、預(yù)測突變導(dǎo)致蛋白產(chǎn)物的變化。結(jié)果:1、在82例中國人群sALS和97例正常對照中,共檢21個(gè)已報(bào)道單核苷酸多態(tài)(SNP),其中同義變異9個(gè),錯義變異12個(gè)。SNP分布于2、5、6、10、11-13、18、19、21、23、24、28、30、31及34-36號外顯子。病例-對照對比分析發(fā)現(xiàn),位于11號外顯子的rs2973571之C等位基因在ALS患者中的頻率(9/162=5.56%)顯著高于對照組(2/194=1.03%)(OR=5.65,95%CI:1.20-26.52,P=0.01)。2、在1例sALS患者中,發(fā)現(xiàn)其34號外顯子有一個(gè)致病性無義突變(c.4724CA,p.Ser1575X),檢索基因數(shù)據(jù)庫提示為國際首報(bào)新突變位點(diǎn)。3、罕見變異(rs2973571,rs182944481,rs765579579)在中國人sALS患者中存在聚集現(xiàn)象。4、攜帶高風(fēng)險(xiǎn)變異rs2973571的患者在臨床上以肢體起病為主,其臨床特點(diǎn)上與非攜帶組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5、預(yù)測新檢出的突變可能導(dǎo)致該基因編碼的蛋白縮短,使微管蛋白結(jié)合區(qū)90%的序列丟失。結(jié)論:1.本研究在國內(nèi)外首次對散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化患者中進(jìn)行了ARHGEF28基因的系統(tǒng)突變篩查,檢測出34號外顯子CCCA(c.4724 CA,p.Ser1575X)無義突變。該突變位于該蛋白的重要功能區(qū),可導(dǎo)致編碼蛋白重要區(qū)域缺失及功能變化。同時(shí)發(fā)現(xiàn)多個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)變異(rs2973571,rs182944481,rs765579579)與ALS明確相關(guān)。這首次為ARHGEF28基因與sALS的關(guān)聯(lián)性提供了直接的遺傳學(xué)證據(jù)。2.本次發(fā)現(xiàn)的突變和高風(fēng)險(xiǎn)變異可望用于sALS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和基因檢測,并為進(jìn)一步研究該基因參與ALS的發(fā)病機(jī)制提供了全新的思路。3.本研究部分受樣本量小的影響,未發(fā)現(xiàn)ARHGEF28基因突變/變異與ALS臨床表型的關(guān)聯(lián)性。
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【學(xué)位授予單位】：福建醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R744.8

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1 林楓;散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化癥ARHGEF28基因突變研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號：2472687