【摘要】：[背景和目的]冠心病(coronary heart disease,CAD)又稱冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,是由于冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化病變而造成的血管管腔的狹窄或阻塞、造成心肌缺血、缺氧、壞死而引起的心臟疾病。冠心病的定位范疇還可能包括了炎癥、栓塞等導致的血管腔狹窄等情況。目前WHO將冠心病分為5類：無癥狀心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭和猝死。在臨床上常把冠心病分為穩(wěn)定型冠心病和急性冠狀動脈綜合征。冠心病是西方國家導致死亡疾病中最主要的原因之一。動脈粥樣硬化在冠狀動脈、大腦和外周血管中具有不同的臨床表現(xiàn),例如：心肌梗死、卒中和心血管源性死亡等。在過去的幾十年時間內(nèi),人們對于心血管疾病的病理生理過程的認識已經(jīng)有了較大發(fā)展,人們了解到動脈粥樣硬化過程中炎癥和炎癥過程是最主要的因素。此外,一些亞臨床炎癥狀態(tài),例如：糖尿病患者、類風濕性關(guān)節(jié)炎也被認為是心血管疾病發(fā)病的較強危險因素。CAD具有較高的發(fā)病率和死亡率,給人群健康帶來嚴重影響并導致沉重的社會和經(jīng)濟負擔。CAD的發(fā)病機制目前尚未完全闡明,研究顯示包括環(huán)境、基因和其它因素都與其發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在工業(yè)化國家中,CAD仍然是最重要的致死性疾病之一。美國在2010年每6個死亡病例中就有1例是由于CAD引起的。在英國,冠心病帶來的疾病負擔也是巨大的,2012年,冠心病是英國女性死亡原因的首位(28%),而對于男性而言腫瘤則是最主要的死亡原因(32%)。同時,冠心病造成的死亡情況在英國國內(nèi)的分布也不一致,死亡率最高的地區(qū)是蘇格蘭和英格蘭的北部。據(jù)英格蘭的國家健康服務中心的數(shù)據(jù)顯示,2012-2013年,冠心病產(chǎn)生的各項經(jīng)濟費用高達6.8億歐元,給整個經(jīng)濟社會造成了沉重的負擔。在中國,冠心病的流行病分布則具有自身的特點,主要表現(xiàn)為冠心病的發(fā)病和死亡在不同地區(qū)之間分布不一致,呈現(xiàn)北方地區(qū)發(fā)病較高、南方地區(qū)發(fā)病較低的特征；同時男性比女性具有更高的冠心病發(fā)病和死亡水平,城市發(fā)病高于農(nóng)村。隨著人們生活水平的日益提高,冠心病的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢,已經(jīng)成為嚴重影響人群生命健康的主要問題。冠心病的發(fā)病機制較為復雜,涉及許多危險因素的相互作用。傳統(tǒng)的危險因素,如：吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂等已經(jīng)被研究清楚,近年來的研究發(fā)現(xiàn),一些冠心病患者具有與傳統(tǒng)危險因素不同的患病風險因素,因此,對冠心病的發(fā)病危險因素重新和全面的認識具有十分重要的意義和作用。不同的個體之間對環(huán)境因素的反應存在差異,而這些差異主要是由遺傳因素所決定。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)即是在不同個體間導致對疾病不同易感性的重要原因之一。IL-17A和IL-17F是重要的促炎細胞因子,并且在多種細胞中都有表達。IL-17A和IL-17F可以誘導多種細胞因子的表達,包括了腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-18、粒-巨噬細胞集落、趨化因子、抗菌肽、成纖維細胞的核因子kB,并且能夠促進組織的浸潤和組織破壞。IL-17A和IL-17F的單核苷酸多態(tài)性能夠影響DNA序列的改變,包括了單核苷酸堿基的缺失、插入或被替代,而多數(shù)的堿基存在CC堿基位上面。基因突變可以發(fā)生在基因組的任何位點,包括了基因的外顯子、內(nèi)含子、啟動子區(qū)、增強子和兩個基因的間隔區(qū),因而單核苷酸多態(tài)性對人類的易感性是從各個方面起作用。對于一些流行病學中的研究結(jié)論,例如：年齡、超重或是肥胖以及一些社會心理因素與冠心病發(fā)病風險之間的相關(guān)性具有不確定性的結(jié)論。這些研究結(jié)果的不一致性可能反應了流行病學設(shè)計時的樣本的選擇、偏倚的問題、研究對象個體的差異、以及暴露因素在不同國家或地區(qū)之間的差異等因素。因此,在不同的分布地區(qū)開展冠心病的發(fā)病風險相關(guān)因素的研究,對于該地區(qū)的冠心病的預防和治療等方面具有十分重要的指導性作用。本研究采用病例-對照研究方法,探討冠心病的發(fā)病的環(huán)境危險因素,以及從分子水平探討IL-17A(rs2275913和rs3819025)和IL-17F (rs3748067)基因多態(tài)性與冠心病易感性的關(guān)系,以及基因和環(huán)境因素之間的交互作用,從而為冠心病發(fā)病的綜合防治提供科學依據(jù)。[材料與方法]本研究采用病例-對照方法開展冠心病發(fā)病相關(guān)危險因素的分析。共納入本院收治的冠心病患者446例作為研究對象,并于同一時期選擇我院健康體檢中心進行體檢的健康人群454例作為對照。采用自行設(shè)計的冠心病危險因素調(diào)查表,收集和整理病例組和對照組的一般資料,包括年齡、性別、文化程度等,以及兩組研究對象的病史資料,飲食習慣等資料；同時采集研究對象的血液樣本進行血清脂質(zhì)水平的檢測。抽取每個調(diào)查對象的外周靜脈血5ml,采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)進行抗凝處理,置于-20℃低溫冰箱中保存待測。將EDTA-K2抗凝采血管采集的調(diào)查對象外周靜脈血5ml取出,按照血液基因組提取試劑盒的操作步驟進行血液樣本基因組的提取。L-17A(rs2275913和rs3819025)和IL-17F (rs3748067)基因多態(tài)性的檢測采用polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP)法進行。IL-17 rs2275913, r3819025和rs3748067三個位點的等位基因的擴增產(chǎn)物分別用BstENI限制內(nèi)切酶,MaelI艮制內(nèi)切酶和XagI限制內(nèi)切酶進行酶切反應。酶切反應結(jié)束后,將產(chǎn)物取5μl酶切產(chǎn)物與1μl溴酚蘭上樣緩沖液進行混勻用于初步分析,置于3%的瓊脂糖凝膠上進行電泳,并且在紫外光下觀察酶切產(chǎn)物條帶。將錄入Epidata的數(shù)據(jù)導出為SPSS軟件可用格式,采用SPSS 19.0(version 19.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA)進行統(tǒng)計分析,所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗,檢驗水準取α為0.05。采用單因素和多因素非條件logistic回歸分析環(huán)境危險因素以及IL-17A rs2275913, r3819025和IL-17F rs3748067與冠心病的易感性的相關(guān)關(guān)系。[結(jié)果]1.一般資料的比較分析：病例組與對照組在性別、居住地、體重指數(shù)(BMI)、罹患糖尿病病史、鍛煉情況、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、吸煙和飲酒狀況、奶類及其制品、水果類和咖啡因的攝入量兩組差異均有統(tǒng)計學意義。2.單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：在一般資料的分析結(jié)果中,性別OR=2.30,95%CI為1.71-3.10；年齡OR=1.79,95%CI為1.36-2.36；居住地1.39,95%CI為1.06-1.83；BMI指數(shù)3.72,95%CI為2.80-4.95；腰臀比5.32,95%CI為3.94-7.19；糖尿病發(fā)病風險的OR=2.10,95%CI為1.51-2.93；高血壓為2.47,95%CI為1.78-3.44；鍛煉情況則為冠心病發(fā)病風險的保護因素；TC對于冠心病的發(fā)病風險OR=1.01,95%CI為1.01-1.02；TG為1.03,95%CI為1.02-1.04；LDL-C為1.01,95%CI為1.01-1.02；HDL-C則為保護性因素；吸煙對于冠心病的發(fā)病風險OR=1.90,95%CI為1.46-2.48；奶類及其制品以及水果的攝入對于冠心病發(fā)現(xiàn)來說均為保護性因素,二者的OR分別為0.49 (95%CI 0.24-0.97),0.44 (95%CI 0.22-0.87)和0.40(95%C10.25-0.66),咖啡因的攝入對于冠心病發(fā)病則為危險因素,OR=2.26,95%CI為1.47-3.47。3.多因素logistic回歸分析結(jié)果：多因素分析結(jié)果與單因素分析結(jié)果類似,但性別與單因素分析結(jié)果相反,表現(xiàn)為女性發(fā)病OR=0.44,95%CI為0.30-0.65；年齡OR=I.94,95%CI為1.34-2.81；BMI指數(shù)為4.45,95%CI為3.07-6.46；腰臀比4.87,95%CI為3.35-7.10；糖尿病發(fā)病風險OR=2.08,95%CI為1.32-3.28；高血壓為1.70,95%CI為1.14-2.54；TC為1.02,95%CI為1.01-1.02；TG為1.04,95%CI為1.03-1.05；LDL-C為1.02,95%CI為1.01-1.02；HDL-C為保護因素,OR=0.89,95%CI為0.86-0.92；吸煙的患病風險為1.90,95%CI為1.46-2.48；吸煙年限1.88,95%CI為1.07-3.28；飲酒年限OR=2.10,95%CI為1.05-4.21；咖啡因攝入為2.61,95%CI為1.47-4.63；水果和谷類的攝入為保護因素,OR值分別是0.29(95%CI為0.15-0.58),0.46(95%CI為0.25-0.86)。4.IL-17rs2275913 (χ2=2.08, P=0.149)和r3819025 (χ2=0.03, P=0.863)在病例組中的分布符合Hardy-Weinberg平衡定律,但IL-17 rs3748067(χ2=35.40, P0.001)不符合Hardy-Weinberg平衡定律。在對照組中,IL-17 rs2275913(χ2=4.19,P=0.041),r3819025 (χ2=5.65, P=0.017)和rs3748067 (χ2=12.52, P=0.001)基因頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律。5.攜帶IL-17 rs2275913基因的GG,GA和AA基因型分別有181(40.58%),200(44.84%)和65(14.57%)例,在對照組中,攜帶IL-17 rs2275913基因的GG,GA和AA基因型分別有210(46.26%),208(45.81%)和36(7.93%)例。病例組和對照組IL-17 rs2275913基因的GG,GA和AA基因型分布差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.564,P=0.005)。6.在單因素回歸分析發(fā)現(xiàn),在co-dominant模型中,攜帶IL-17rs2275913GA和AA基因型的個體與攜帶GG基因型的個體相比,患冠心病的發(fā)病風險分別增加了1.878倍和2.095倍,相應的OR(95%CI)位1.878(1.196-2.948)和2.095(1.332-3.296)倍。在recessive模型中,攜帶AA基因型的個體與攜帶GG+GA基因型的個體相比,患冠心病的發(fā)病風險增加1.981倍,相應的OR(95%CI)為1.260(0.968-1.641)倍。但IL-17 r3819025和rs3748067基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)病風險無相關(guān)關(guān)系。7.多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),攜帶IL-17 rs2275913基因的AA基因型和GA基因型的個體與攜帶GG型的基因型的個體相比,患冠心病的發(fā)病風險顯著性的增加2.286倍和2.133倍,相應的調(diào)整后的OR(95%CI)位2.286(1.275-4.100)和2.133(1.197-3.799)。在recessive模型中,攜帶IL-17 rs2275913 AA基因型的個體與攜帶GG+GA基因型相比,患冠心病的發(fā)病風險增加了2.204倍,相應的OR (95%CI)為2.204(1.270-3.826)。但IL-17 r3819025和rs3748067基因多態(tài)性在co-dominant, dominant和recessive模型中不能增加冠心病的發(fā)病風險。8.研究發(fā)現(xiàn)IL-17 rs2275913基因多態(tài)性與高血壓家族史有相關(guān)關(guān)系,Spearman相關(guān)系數(shù)為0.075,相應的P值為0.025。[結(jié)論]本研究中冠心病的發(fā)病風險與既往的各種危險因素之間的相關(guān)性研究結(jié)論具有一致性,患者的年齡、性別、病史、體力活動、吸煙與飲酒、超重與肥胖以及日常飲食等因素均與冠心病的發(fā)病有相關(guān)關(guān)系。LI-17 rs2275913基因多態(tài)性能夠增加冠心病的發(fā)病風險。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4

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本文編號：2236358