本文選題：肝癌 + 單核苷酸多態(tài)性��； 參考：《鄭州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的在我國,肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是僅次于肺癌的最常見的原發(fā)性惡性腫瘤,也是腫瘤導(dǎo)致的相關(guān)死亡的主要原因之一。統(tǒng)計分析顯示,中國每年新增肝癌病例估計有340000例,占世界上肝癌病例的55%。此外,盡管治療手段在過去幾十年中取得了較大改善,如手術(shù)切除、化療、肝移植等聯(lián)合應(yīng)用,但肝細胞癌患者的預(yù)后仍然很差。肝細胞癌是一種由多個基因和多種環(huán)境因素引起的復(fù)雜疾病,病理學(xué)研究已經(jīng)確定了一些引起肝癌發(fā)生的風險因素,包括接觸黃曲霉毒素、酒精濫用、減少抗氧化微量營養(yǎng)素的攝入、乙型肝炎病毒感染。近些年,很多報告表明,基因多態(tài)性在肝癌的發(fā)展和預(yù)后中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn),miRNAs表達在各種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中行使重要功能。而RAN、HIWI和Dicer三個基因在miRNAs成熟過程中發(fā)揮決定性的作用。所以本研究擬結(jié)合臨床和基礎(chǔ)研究,探索RAN、HIWI和Dicer三個基因多態(tài)性與肝癌患者易感性及預(yù)后之間的相關(guān)性。微小RNA(Micro RNAs,miRNAs)具有基因表達調(diào)控功能,在肝細胞癌(HCC)的發(fā)病機制及預(yù)后中扮演著重要的角色。miRNA加工基因的遺傳變異可能影響miRNAs的表達,導(dǎo)致肝癌的發(fā)生和生存風險的變化。所以我們推測miRNA加工基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能與肝癌易感性和預(yù)后有關(guān),以及miRNA加工基因Dicer的表達改變也對肝癌的發(fā)生發(fā)展有影響。方法首先,我們采用Taq Man assay的方法對312名肝癌患者和320名正常對照的miRNA加工基因的三種SNPs(RAN rs3803012 AG,HIWI rs10773771 TC,和DICER rs1057035 TC)進行基因分型,評估這三種SNPs和肝癌風險關(guān)系。然后,我們通過結(jié)合實驗結(jié)果和臨床隨訪資料,研究了這三種SNPs對312名肝癌患者預(yù)后的影響。其次,我們采用western blot方法分別對11例肝癌組織、11例正常肝臟組織、2種肝臟細胞(HL7702和L-02)、4種肝癌細胞(LM3、Hep G2、Hep3B和MHCC97H)內(nèi)Dicer蛋白的表達情況進行檢測。另外,我們使用過表達載體pc DNA3.1-DICER轉(zhuǎn)染肝癌細胞系MHCC97H后,分別使用western blot,MTT,流式細胞術(shù)及transwell方法對MHCC97H細胞內(nèi)Dicer表達情況以及MHCC97H細胞的增殖能力、凋亡情況、侵襲能力進行鑒定。結(jié)果三種SNPs(RAN rs3803012 AG,HIWI rs10773771 TC,和DICER rs1057035 TC)和肝癌風險間沒有明顯相關(guān)性(p0.01)。但是,攜帶DICER rs1057035 CT+CC基因型的肝癌患者與rs1057035 TT基因型的肝癌患者相比,有明顯較長的中位生存時間(秩和檢驗P=0.018)和明顯減少的死亡率(校正HR=0.68,95%CI:0.49-0.95,P=0.022)。這些效果在年齡小于60歲,吸煙,B階段,女性,經(jīng)過化學(xué)或干預(yù)療法的患者中更明顯(HR=0.48,0.60,0.69,0.46,0.67,所有p0.05)。Dicer蛋白在肝癌組織及肝癌細胞系中的表達均低于正常肝臟組織和肝臟細胞。且轉(zhuǎn)染重組質(zhì)粒pc DNA3.1-DICER使肝癌細胞MHCC97H中Dicer水平明顯提高,同時降低了MHCC97H細胞的增殖能力和侵襲能力,促進了MHCC97H細胞凋亡。結(jié)論本研究表明DICER rs1057035 TC多態(tài)性可能成為肝癌患者預(yù)后的生物標志物,另外,Dicer也有可能成為肝癌患者分子治療的新靶標。
[Abstract]:Objective In China , hepatocellular carcinoma ( HCC ) is one of the most common primary malignant tumors , which is secondary to lung cancer , and is one of the main causes of tumor - related death . In recent years , we have found that single nucleotide polymorphism ( SNP ) of miRNA processing gene plays an important role in the development and prognosis of liver cancer . The expression of Dicer protein in human hepatocellular carcinoma cell line MHCC97H was significantly higher than that of rs1057035 TT genotype ( P = 0 . 68 , 95 % CI : 0.49 - 0.95 , P = 0 . 022 ) .
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

【參考文獻】

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本文編號：2044672