本文選題：阿爾茨海默病 + 腦深部電刺激�。� 參考：《清華大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目前阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)主要依靠藥物控制疾病進(jìn)展,但現(xiàn)有藥物的療效相當(dāng)有限。腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是藉由輕度連續(xù)性電脈沖對(duì)腦內(nèi)特定核團(tuán)進(jìn)行慢性神經(jīng)調(diào)控電刺激,現(xiàn)主要應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療。近年來(lái),有關(guān)于DBS治療AD患者的個(gè)案報(bào)道,取得良好的療效。本課題主要探討DBS對(duì)AD動(dòng)物模型治療的最佳刺激模式,并進(jìn)一步研究DBS治療AD的相關(guān)機(jī)制。我們選用APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠,以Meynert基底核(NBM)為刺激靶點(diǎn)。首先采用不同刺激強(qiáng)度(10 Hz,50 Hz,100 Hz,130 Hz)、刺激開始時(shí)間(4月齡,6月齡,9月齡,12月齡)及刺激持續(xù)時(shí)間(7天,14天,21天,28天),應(yīng)用水迷宮實(shí)驗(yàn),包括定位航行及空間探索實(shí)驗(yàn)來(lái)確定DBS治療AD的最優(yōu)化參數(shù)。同時(shí)用尼氏及NeuN染色標(biāo)記神經(jīng)元,TUNEL及Hoechest染色標(biāo)記凋亡神經(jīng)細(xì)胞,Western blot法檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白,相關(guān)試劑盒檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性、丙二醛(MDA)含量及乙酰膽堿酯酶(AChE)、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性,以探討DBS治療AD的相關(guān)機(jī)制。進(jìn)一步檢測(cè)磷酸化各信號(hào)通路因子并應(yīng)用相關(guān)信號(hào)通路抑制劑來(lái)驗(yàn)證DBS治療AD可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)顯示,100 Hz刺激頻率、4月齡開始刺激及刺激持續(xù)21天較各部分其他組小鼠的逃避潛伏期明顯縮短,穿越象限/平臺(tái)時(shí)間及次數(shù)明顯增多。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),上述參數(shù)組合可顯著下調(diào)小鼠海馬可溶性Aβ40及Aβ42含量。因此,我們得出最優(yōu)刺激參數(shù),即以NBM為刺激靶點(diǎn),早期(4月齡)開始持續(xù)21天的高頻(100 Hz)刺激,并用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。本課題結(jié)果顯示,DBS可增加APP/PS1小鼠海馬組織神經(jīng)元存活,減輕細(xì)胞凋亡,下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、caspase-8及Bid表達(dá),但不影響caspase-9,Bax及Bcl-2表達(dá)。同時(shí),DBS顯著增加APP/PS1小鼠SOD、GSH-Px活性,下調(diào)MDA含量,并使ChAT活性增加,AChE活性下降。DBS顯著上調(diào)磷酸化Akt,并下調(diào)磷酸化ERK水平。且ERK抑制劑U0126及PI3K抑制劑LY294002均可削弱DBS對(duì)APP/PS1小鼠縮短逃避潛伏期,增加穿越象限/平臺(tái)時(shí)間及次數(shù),以及下調(diào)Aβ的效應(yīng)。我們的研究表明,早期(4月齡)開始持續(xù)21天的高頻(100 Hz)DBS可通過激活PI3K/Akt通路并抑制ERK通路,發(fā)揮對(duì)AD小鼠改善認(rèn)知功能、增加神經(jīng)元存活、減少細(xì)胞凋亡、減輕氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)ACh系統(tǒng)的效應(yīng)。本研究提示NBM-DBS對(duì)AD有潛在的療效,可望成為一種新的AD治療手段。
[Abstract]:At present, Alzheimer disease (AD) mainly depends on drugs to control the progress of the disease, but the efficacy of existing drugs is very limited. Deep brain stimulation (DBS) is a kind of chronic neuroregulatory electrical stimulation of specific nuclei in the brain, which is mainly used in the treatment of motor disorders. In recent years, there have been cases of DBS for AD patients, and good results have been obtained. The aim of this study was to explore the best stimulation mode of DBS for AD animal model, and to further study the mechanism of DBS in the treatment of AD. We selected APP / PS1 double transgenic mice and used Meynert basal nucleus NBMs as the stimulus target. At first, different stimulation intensities of 10 Hz ~ 50 Hz ~ 50 Hz ~ 100 Hz ~ 100 Hz ~ (1) ~ (130 Hz) were used. The time of stimulation was 4 months old, 6 months old, 9 months old and 12 months old) and the duration of stimulation was 7 days, 14 days, 21 days and 28 days. The water maze test was used. It includes navigation and space exploration experiments to determine the optimal parameters for DBS treatment of AD. The apoptosis-related proteins were detected by Tunel and Hoechest staining, and the activities of superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GSH-Px) were detected by the relevant kit. The content of malondialdehyde (MDA) and the activity of acetylcholinesterase (ache), acetylcholinesterase (acetylcholinesterase) (acetylcholinesterase) were determined to explore the mechanism of DBS in the treatment of AD. Further detection of phosphorylated signal pathway factors and application of related signal pathway inhibitors to verify the possible signal transduction pathway in AD treated by DBS .Morris water maze experiment showed that 100 Hz stimulation frequency and stimulation began at 4 months old and continued for 21 months. The escape latency of mice in each part of the day was significantly shorter than that in other groups. The time and frequency of traversing quadrant / platform increased obviously. We further found that the above parameters could significantly down-regulate the contents of soluble A 尾 40 and A 尾 42 in hippocampus of mice. Therefore, we obtained the optimal stimulation parameters, that is, using NBM as the stimulus target, the early age of 4 months) began to last 21 days of high frequency 100 Hz) stimulation, and used in the follow-up experiment. The results showed that DBS could increase the survival of hippocampal neurons in APP / PS1 mice, reduce apoptosis and down-regulate the expression of caspase-3, caspase-8 and bid, but did not affect the expression of caspase-9, Bax and Bcl-2. At the same time, DBS significantly increased the activity of SODH-Px, down-regulated the content of MDA, increased the activity of chat and decreased the activity of ache. DBS upregulated the phosphorylation of Akt and down-regulated the level of phosphorylated ERK. Both ERK inhibitor U0126 and PI3K inhibitor LY294002 could reduce the escape latency, increase the time and times of crossing quadrant / platform, and down-regulate A 尾 in APP / PS1 mice. Our study has shown that high frequency 100HzndsDBS, which lasts for 21 days, can improve cognitive function, increase neuronal survival and reduce apoptosis in AD mice by activating the PI3K / Akt pathway and inhibiting ERK pathway. Alleviate oxidative stress and regulate ach system. This study suggests that NBM-DBS has a potential therapeutic effect on AD and is expected to be a new therapy for AD.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R749.16

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本文編號(hào)：2038169