本文選題：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 + 單核苷酸多態(tài)性��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種伴有多器官損害的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,由異�；罨腡細胞和B細胞導(dǎo)致自身抗體的高表達以及對自身抗原的免疫耐受失調(diào)。SLE的病因到目前為止仍然不是十分清楚,已知的因素包括基因水平的改變、表觀遺傳學(xué)的調(diào)控以及環(huán)境和激素等相互影響。近幾年來,在基因的水平上對SLE的病因研究有了很大的進展,研究者們通過候選基因分析以及全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies GWASs)等方法已經(jīng)確認了超過40個SLE的易感基因。基因SLC15A4 (solute carrier family 15, member 4)屬于質(zhì)子偶聯(lián)組氨酸及寡肽轉(zhuǎn)運體家族,它含有12個跨膜結(jié)構(gòu)域且能夠?qū)⒔M氨酸及寡肽從溶酶體內(nèi)部轉(zhuǎn)運至胞漿,包括L-丙氨酸-g-D-谷氨酸-內(nèi)消旋二氨基庚二酸多肽(L-Ala-g-D-Glu-meso-diaminopimelic Acid, tri-DAP),核苷酸結(jié)合寡聚化學(xué)結(jié)構(gòu)域-1(nucleotide oligomerization domain-1, NOD1)配體和肌肽。SLC15A4最常見的表達部位是大腦和免疫細胞,尤其是漿細胞樣樹突狀細胞。既往的研究者們對SLC15A4基因突變或缺失的老鼠模型的研究,發(fā)現(xiàn)SLC15A4基因的缺失會導(dǎo)致NOD1,Toll樣受體7 (TLR7)和Toll樣受體9 (TLR9)依賴的細胞因子如Ⅰ型干擾素的表達下降,而這些受體及細胞因子在SLE的發(fā)病機制中起著非常關(guān)鍵的作用。此外,在紅斑狼瘡的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)SLC15A4的缺乏會減少B細胞中自身抗體的產(chǎn)生,并且其對包括抗DNA抗體和抗小核核糖核蛋白(anti-snRNP)在內(nèi)的IgG2a和IgG2c類自身抗體的產(chǎn)生非常關(guān)鍵。最近的研究也表明,SLC15A4參與維持內(nèi)體pH值的穩(wěn)定以及在固有免疫中被TLR7,TLR9,NOD1和NOD2所激活的通路中起非常關(guān)鍵的作用。在一項關(guān)于SLC15A4缺失的小鼠模型的研究,證明小鼠體內(nèi)的漿細胞樣樹突細胞的功能受損并且導(dǎo)致了其慢性病毒性感染。最近一個研究小組發(fā)現(xiàn)在狼瘡小鼠模型的B細胞中SLC15A4對于由TLR7信號通路所所激活產(chǎn)生的IFN-Ⅰ和自身抗體的分泌起著關(guān)鍵性的作用,SLC15A4的缺失能夠使內(nèi)溶酶體的pH值紊亂,并且可能是通過改變v-ATP酶的完整性來實現(xiàn)這一結(jié)果,而這些改變又可以使哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路失調(diào),最終導(dǎo)致 IFN 調(diào)節(jié)因子 7 (IFN regulatory factor 7,IRF7) -IFN-Ⅰ調(diào)節(jié)回路的紊亂。在這個調(diào)控回路中,SLC15A4轉(zhuǎn)運體的活化程度在對于由TLR觸發(fā)的信號通路中細胞因子的產(chǎn)生中占有這不可或缺的地位,整個研究揭示了被SLC15A4所調(diào)控的內(nèi)溶酶體環(huán)境的完整性在TLR7激發(fā)的信號通路中的重要性,以及其對于依賴于mTOR信號通路的IRF7-IFN-Ⅰ調(diào)節(jié)回路所分泌自身抗體的影響。既往的GWAS研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在韓國人和中國人中間,SLC15A4是一個與紅斑狼瘡發(fā)病相關(guān)的位點。2009年的一個關(guān)于中國漢族的GWAS研究第一次報道SLC15A4是SLE的的易感基因,研究者們檢測出2個SNPs (rs10847697, rs1385374)位點在SLE患者與對照組之間有顯著性的差異。隨后,另一個研究小組對其中一個SNP(rs10847697)位點進行了基因型-表形的分析,發(fā)現(xiàn)其在患有盤狀紅斑狼瘡的SLE患者中的表達顯著高于無盤狀紅斑狼瘡的患者。在高加索人群中的研究發(fā)現(xiàn),SLA15A4的2個SNPs(rs10847697,rs1385374)的水平與SLE患者狼瘡腎的發(fā)病有很強的關(guān)聯(lián)性�？偟膩碚f,大量的研究都表明,SLC15A4基因多態(tài)性在SLE的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵性的作用。在本研究中,我們通過收集中國西南部地區(qū)漢族人口中的355例SLE患者以及375例健康者的外周血,對SLC15A4的基因多態(tài)性與SLE的關(guān)系進行了相關(guān)性分析。我們主要集中在SLC15A4中18個SNP位點的等位基因和基因型在SLE與健康者中的表達差異,相關(guān)SNP位點與SLE的主要臨床表現(xiàn)相關(guān)性分析,以及18個SNP之間的連鎖不平衡分析,最后我們對SLC15A4基因在外周血中mRNA及蛋白的表達進行了分析。目的:既往的研究已經(jīng)報道SLC15A4在SLE的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵性的作用,本課題為了研究SLC15A4基因多態(tài)性與SLE易感性之間的關(guān)聯(lián),通過比較355名SLE患者與375名健康對照者中SLC15A4基因18個SNP位點的等位基因頻率和基因型以及相應(yīng)遺傳模型的分布差異,分析各個位點的基因頻率以及遺傳模型與SLE的易感性關(guān)系,并構(gòu)建18個SNP位點的單體型分析與SLE的關(guān)聯(lián),結(jié)合患者臨床信息,分析各存在顯著差異的位點與疾病表型間的關(guān)聯(lián)性。最后檢測SLC15A4基因mRNA及蛋白表達差異,期望為SLE提供新的潛在的治療靶點。方法:1.本研究采用病例對照研究的方法,分別對355例診斷明確的SLE患者與375例健康對照者進行了分析,所有的病例均來源于從2008年1月到2013年3月期間就診于重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科且診斷明確的SLE患者,所有患者均達到1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology)修訂的SLE分類標(biāo)準并且排除其他系統(tǒng)性或自身免疫病。健康對照組均來自于該院健康體檢中心,對照者均無重大疾病且無任何SLE分類標(biāo)準中的一項。在選取的18個SNP位點中對其中16個采用基質(zhì)輔助激光解析電力飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(MSLDI-TOF MS)檢測其等位基因頻率及基因型在患者組和對照組之間的差別。剩余兩個SNP位點(rs7965732, rs3765108)則采用TaqMan雜交法在羅氏LightCycler480實時熒光定量PCR系統(tǒng)中進行基因頻率及基因型檢測。病例組及對照組均用卡方檢驗進行哈迪-溫伯格平衡檢驗(Hardy-Weinberg equilibrium test),等位基因頻率、基因型頻率以及單體型頻率分析均采用卡方檢驗和logistic回歸模型完成,連鎖不平衡的構(gòu)建及差異分析應(yīng)用Haploview軟件及l(fā)ogistic回歸完成,所有數(shù)據(jù)分析均使用SPSS17.0版完成,P0.05被認為存在統(tǒng)計學(xué)差異。2.檢測SLC15A4基因mRNA及蛋白在SLE患者及健康對照之間的表達:選取15名診斷明確的SLE患者,所有患者均符合ACR分類標(biāo)準,選取10名健康對照,均無其他重大疾病及ACR分類標(biāo)準中任何一項。采用實時熒光定量PCR和免疫印記法,在PBMC中分別對SLC15A4基因mRNA及蛋白表達進行了檢測,實驗數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析,P0.05為存在統(tǒng)計學(xué)差異。主要結(jié)果:1.SLC15A4基因多態(tài)性的等位基因頻率分布:在本次研究的18個位點中,其中5個在SLE患者和健康對照之間有顯著的差異。下列SNP與增加SLE的發(fā)病風(fēng)險相關(guān):rs959989T(OR=1.317, 95%CI=1.027-1.689), rs1385374T(OR =1.332, 95%CI=1.039-1.707),以及 rs983492T(OR=1.295,95%CI=1.001-1.675)。下列 SNP 與降低 SLE 的發(fā)病風(fēng)險相關(guān):rs12298615G (OR=0.778,95%CI=0.606-0.998)和 rs10847697G (OR=0.770,95%CI= 0.600-0.986)。2.SLC15A4基因多態(tài)性的基因型分布頻率:我們分別在共顯性、顯性以及隱性模型下對SLE患者和健康對照者進行基因型的分析。在共顯性模型分析中,我們發(fā)現(xiàn)位點rs3765108 中的基因型 AG 顯著高于基因型 AA(P=0.019,OR=1.447, 95%CI=1.063-1.970),位點rs7308691中的基因型AT分布頻率明顯高于基因型AA分布頻率(P=0.049,OR=1.645, 95%CI=1.000-2.705)。在顯性模型中發(fā)現(xiàn)位點rs1385374與SLE的發(fā)病顯著相關(guān)(TT+CTvsCC, P=0.042,OR=1.1363,95%CI =1.010-1.840)。3.SLC15A4基因SNP位點與疾病表型的關(guān)聯(lián)分析:①在325例SLE患者中,對陽性體征患者與陰性體征患者進行比較,位點rs959989,rs1385374, rs10847697和rs12298615與SLE患者中盤狀紅斑的發(fā)生存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與面部蝶形紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常、抗核抗體均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);位點rs983492與SLE患者中腎臟異常的發(fā)生存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常、抗核抗體均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。②在陽性體征患者與健康對照組的比較中,位點rs959989,rs1385374,rs983492和rs12298615與SLE患者面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、腎臟異常、免疫系統(tǒng)異常的發(fā)生均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與神經(jīng)系統(tǒng)異常、抗核抗體無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);位點rs983492與SLE患者面部蝶形紅斑、光敏感、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、腎臟異常、免疫系統(tǒng)異常、抗核抗體均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與盤狀紅斑、口腔潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)異常均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。③在陰性體征患者與健康對照組的比較中,位點rs959989和rs1385374與面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與關(guān)節(jié)炎、抗核抗體無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);位點rs983492和rs12298615與面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、抗核抗體無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);位點rs983492與面部蝶形紅斑、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、血液系統(tǒng)異常、免疫系統(tǒng)異常均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),與盤狀紅斑、口腔潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)異常、抗核抗體均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。4.連鎖不平衡分析:應(yīng)用Haploview軟件對18個SNP位點進行連鎖不平衡分析發(fā)現(xiàn)存在2個單體型塊。單體型塊1長度為1kb并包括以下3個SNPs:rs7965732,rs3765108和rs7308691,單體型塊2長度為29kb并包含以下15個SNPs :rs7302634,rs9738216,rs2291350,rs11059915,rs12298615,rs4760592,rs959989,rs959987,rs7311875,rs11059925,rs10847697, rs1385374,rs10847699,rs983492 和 rs1552336。所有頻數(shù)小于等于5的單體型被整合到一起來簡化整個統(tǒng)計分析過程,同時把每個單體型塊中出現(xiàn)頻數(shù)最高的單體型作為與SLE相關(guān)性分析的參照模版。在單體型塊1中,頻率最高的單體型是AAT,其在SLE患者和對照組的頻率分別為57.3%和57.2%,其他單體型與其相比較未發(fā)現(xiàn)存在明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在單體型塊2中,頻率最高的單體型是TTTGGCACAAGCTTC,其在SLE患者及健康對照組的比例分別為31.7%和31.5%,其次為單體型CCCGAGTCAAATTTC的頻率在SLE與對照組中分別為24.2%和17.4%,其與單體型TTTGGCACAAGCTTC相比較發(fā)現(xiàn)在患者中和對照組中存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P = 0.033, OR 1.376, 95% CI=1.026-1.845)。5.SLC15A4基因mRNA及蛋白在SLE患者及健康對照之間的表達:與健康對照組相比,SLC15A4基因mRNA表達在SLE患者的PBMC中要顯著升高,兩組之間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),而SLC15A4基因編碼的蛋白表達略高于對照組,兩組之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。主要結(jié)論:我們的研究證明 5 個 SNP 位點(rs959989,rs1385374,rs983492,rs12298615,和rs10847697)在SLE中存在顯著差異,可能是作為SLE的發(fā)病危險因子之一,共顯性模型分析揭示SNP位點rs3765108的基因型AG與AT在SLE患者與對照組中存在顯著差異,顯性模型分析顯示位點rs1385374的基因型TT+CT在SLE患者中顯著高于基因型CC,疾病表型分析發(fā)現(xiàn)盤狀紅斑及狼瘡腎炎與5個SNP位點存在顯著相關(guān)性,單體型塊分析發(fā)現(xiàn)單體型CCCGAGTCAAATTTC與SLE的發(fā)病相關(guān),SLC15A4基因mRNA及蛋白SLE患者中的表達均高于對照組,因此,SLC15A4基因的單核苷酸多態(tài)性與中國漢族人群SLE的發(fā)病密切相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R593.241

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6 王國芬;滋陰降火法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效評價及其對細胞因子IL-10、IL-18的影響[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2015年

7 武敏;健脾滋腎法對系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)病變影響的臨床研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

8 車國柱;Th1/Th2及Th17/Treg平衡在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后變化的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

9 楊金華;CD19~+CD5~+B細胞、白細胞介素-10在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血中的變化及其意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

10 邸宇姿;系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的臨床分析[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號：2014684