本文選題：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 + 單核苷酸多態(tài)性��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種伴有多器官損害的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,由異�；罨腡細(xì)胞和B細(xì)胞導(dǎo)致自身抗體的高表達(dá)以及對(duì)自身抗原的免疫耐受失調(diào)。SLE的病因到目前為止仍然不是十分清楚,已知的因素包括基因水平的改變、表觀遺傳學(xué)的調(diào)控以及環(huán)境和激素等相互影響。近幾年來(lái),在基因的水平上對(duì)SLE的病因研究有了很大的進(jìn)展,研究者們通過(guò)候選基因分析以及全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies GWASs)等方法已經(jīng)確認(rèn)了超過(guò)40個(gè)SLE的易感基因�；騍LC15A4 (solute carrier family 15, member 4)屬于質(zhì)子偶聯(lián)組氨酸及寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體家族,它含有12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域且能夠?qū)⒔M氨酸及寡肽從溶酶體內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿,包括L-丙氨酸-g-D-谷氨酸-內(nèi)消旋二氨基庚二酸多肽(L-Ala-g-D-Glu-meso-diaminopimelic Acid, tri-DAP),核苷酸結(jié)合寡聚化學(xué)結(jié)構(gòu)域-1(nucleotide oligomerization domain-1, NOD1)配體和肌肽。SLC15A4最常見(jiàn)的表達(dá)部位是大腦和免疫細(xì)胞,尤其是漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞。既往的研究者們對(duì)SLC15A4基因突變或缺失的老鼠模型的研究,發(fā)現(xiàn)SLC15A4基因的缺失會(huì)導(dǎo)致NOD1,Toll樣受體7 (TLR7)和Toll樣受體9 (TLR9)依賴的細(xì)胞因子如Ⅰ型干擾素的表達(dá)下降,而這些受體及細(xì)胞因子在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著非常關(guān)鍵的作用。此外,在紅斑狼瘡的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)SLC15A4的缺乏會(huì)減少B細(xì)胞中自身抗體的產(chǎn)生,并且其對(duì)包括抗DNA抗體和抗小核核糖核蛋白(anti-snRNP)在內(nèi)的IgG2a和IgG2c類自身抗體的產(chǎn)生非常關(guān)鍵。最近的研究也表明,SLC15A4參與維持內(nèi)體pH值的穩(wěn)定以及在固有免疫中被TLR7,TLR9,NOD1和NOD2所激活的通路中起非常關(guān)鍵的作用。在一項(xiàng)關(guān)于SLC15A4缺失的小鼠模型的研究,證明小鼠體內(nèi)的漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞的功能受損并且導(dǎo)致了其慢性病毒性感染。最近一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)在狼瘡小鼠模型的B細(xì)胞中SLC15A4對(duì)于由TLR7信號(hào)通路所所激活產(chǎn)生的IFN-Ⅰ和自身抗體的分泌起著關(guān)鍵性的作用,SLC15A4的缺失能夠使內(nèi)溶酶體的pH值紊亂,并且可能是通過(guò)改變v-ATP酶的完整性來(lái)實(shí)現(xiàn)這一結(jié)果,而這些改變又可以使哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路失調(diào),最終導(dǎo)致 IFN 調(diào)節(jié)因子 7 (IFN regulatory factor 7,IRF7) -IFN-Ⅰ調(diào)節(jié)回路的紊亂。在這個(gè)調(diào)控回路中,SLC15A4轉(zhuǎn)運(yùn)體的活化程度在對(duì)于由TLR觸發(fā)的信號(hào)通路中細(xì)胞因子的產(chǎn)生中占有這不可或缺的地位,整個(gè)研究揭示了被SLC15A4所調(diào)控的內(nèi)溶酶體環(huán)境的完整性在TLR7激發(fā)的信號(hào)通路中的重要性,以及其對(duì)于依賴于mTOR信號(hào)通路的IRF7-IFN-Ⅰ調(diào)節(jié)回路所分泌自身抗體的影響。既往的GWAS研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在韓國(guó)人和中國(guó)人中間,SLC15A4是一個(gè)與紅斑狼瘡發(fā)病相關(guān)的位點(diǎn)。2009年的一個(gè)關(guān)于中國(guó)漢族的GWAS研究第一次報(bào)道SLC15A4是SLE的的易感基因,研究者們檢測(cè)出2個(gè)SNPs (rs10847697, rs1385374)位點(diǎn)在SLE患者與對(duì)照組之間有顯著性的差異。隨后,另一個(gè)研究小組對(duì)其中一個(gè)SNP(rs10847697)位點(diǎn)進(jìn)行了基因型-表形的分析,發(fā)現(xiàn)其在患有盤狀紅斑狼瘡的SLE患者中的表達(dá)顯著高于無(wú)盤狀紅斑狼瘡的患者。在高加索人群中的研究發(fā)現(xiàn),SLA15A4的2個(gè)SNPs(rs10847697,rs1385374)的水平與SLE患者狼瘡腎的發(fā)病有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。總的來(lái)說(shuō),大量的研究都表明,SLC15A4基因多態(tài)性在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性的作用。在本研究中,我們通過(guò)收集中國(guó)西南部地區(qū)漢族人口中的355例SLE患者以及375例健康者的外周血,對(duì)SLC15A4的基因多態(tài)性與SLE的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)性分析。我們主要集中在SLC15A4中18個(gè)SNP位點(diǎn)的等位基因和基因型在SLE與健康者中的表達(dá)差異,相關(guān)SNP位點(diǎn)與SLE的主要臨床表現(xiàn)相關(guān)性分析,以及18個(gè)SNP之間的連鎖不平衡分析,最后我們對(duì)SLC15A4基因在外周血中mRNA及蛋白的表達(dá)進(jìn)行了分析。目的:既往的研究已經(jīng)報(bào)道SLC15A4在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性的作用,本課題為了研究SLC15A4基因多態(tài)性與SLE易感性之間的關(guān)聯(lián),通過(guò)比較355名SLE患者與375名健康對(duì)照者中SLC15A4基因18個(gè)SNP位點(diǎn)的等位基因頻率和基因型以及相應(yīng)遺傳模型的分布差異,分析各個(gè)位點(diǎn)的基因頻率以及遺傳模型與SLE的易感性關(guān)系,并構(gòu)建18個(gè)SNP位點(diǎn)的單體型分析與SLE的關(guān)聯(lián),結(jié)合患者臨床信息,分析各存在顯著差異的位點(diǎn)與疾病表型間的關(guān)聯(lián)性。最后檢測(cè)SLC15A4基因mRNA及蛋白表達(dá)差異,期望為SLE提供新的潛在的治療靶點(diǎn)。方法:1.本研究采用病例對(duì)照研究的方法,分別對(duì)355例診斷明確的SLE患者與375例健康對(duì)照者進(jìn)行了分析,所有的病例均來(lái)源于從2008年1月到2013年3月期間就診于重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科且診斷明確的SLE患者,所有患者均達(dá)到1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)并且排除其他系統(tǒng)性或自身免疫病。健康對(duì)照組均來(lái)自于該院健康體檢中心,對(duì)照者均無(wú)重大疾病且無(wú)任何SLE分類標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)。在選取的18個(gè)SNP位點(diǎn)中對(duì)其中16個(gè)采用基質(zhì)輔助激光解析電力飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(MSLDI-TOF MS)檢測(cè)其等位基因頻率及基因型在患者組和對(duì)照組之間的差別。剩余兩個(gè)SNP位點(diǎn)(rs7965732, rs3765108)則采用TaqMan雜交法在羅氏LightCycler480實(shí)時(shí)熒光定量PCR系統(tǒng)中進(jìn)行基因頻率及基因型檢測(cè)。病例組及對(duì)照組均用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行哈迪-溫伯格平衡檢驗(yàn)(Hardy-Weinberg equilibrium test),等位基因頻率、基因型頻率以及單體型頻率分析均采用卡方檢驗(yàn)和logistic回歸模型完成,連鎖不平衡的構(gòu)建及差異分析應(yīng)用Haploview軟件及l(fā)ogistic回歸完成,所有數(shù)據(jù)分析均使用SPSS17.0版完成,P0.05被認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.檢測(cè)SLC15A4基因mRNA及蛋白在SLE患者及健康對(duì)照之間的表達(dá):選取15名診斷明確的SLE患者,所有患者均符合ACR分類標(biāo)準(zhǔn),選取10名健康對(duì)照,均無(wú)其他重大疾病及ACR分類標(biāo)準(zhǔn)中任何一項(xiàng)。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR和免疫印記法,在PBMC中分別對(duì)SLC15A4基因mRNA及蛋白表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè),實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P0.05為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要結(jié)果:1.SLC15A4基因多態(tài)性的等位基因頻率分布:在本次研究的18個(gè)位點(diǎn)中,其中5個(gè)在SLE患者和健康對(duì)照之間有顯著的差異。下列SNP與增加SLE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān):rs959989T(OR=1.317, 95%CI=1.027-1.689), rs1385374T(OR =1.332, 95%CI=1.039-1.707),以及 rs983492T(OR=1.295,95%CI=1.001-1.675)。下列 SNP 與降低 SLE 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān):rs12298615G (OR=0.778,95%CI=0.606-0.998)和 rs10847697G (OR=0.770,95%CI= 0.600-0.986)。2.SLC15A4基因多態(tài)性的基因型分布頻率:我們分別在共顯性、顯性以及隱性模型下對(duì)SLE患者和健康對(duì)照者進(jìn)行基因型的分析。在共顯性模型分析中,我們發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)rs3765108 中的基因型 AG 顯著高于基因型 AA(P=0.019,OR=1.447, 95%CI=1.063-1.970),位點(diǎn)rs7308691中的基因型AT分布頻率明顯高于基因型AA分布頻率(P=0.049,OR=1.645, 95%CI=1.000-2.705)。在顯性模型中發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)rs1385374與SLE的發(fā)病顯著相關(guān)(TT+CTvsCC, P=0.042,OR=1.1363,95%CI =1.010-1.840)。3.SLC15A4基因SNP位點(diǎn)與疾病表型的關(guān)聯(lián)分析:①在325例SLE患者中,對(duì)陽(yáng)性體征患者與陰性體征患者進(jìn)行比較,位點(diǎn)rs959989,rs1385374, rs10847697和rs12298615與SLE患者中盤狀紅斑的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與面部蝶形紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常、抗核抗體均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);位點(diǎn)rs983492與SLE患者中腎臟異常的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常、抗核抗體均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。②在陽(yáng)性體征患者與健康對(duì)照組的比較中,位點(diǎn)rs959989,rs1385374,rs983492和rs12298615與SLE患者面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、腎臟異常、免疫系統(tǒng)異常的發(fā)生均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與神經(jīng)系統(tǒng)異常、抗核抗體無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);位點(diǎn)rs983492與SLE患者面部蝶形紅斑、光敏感、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)異常、腎臟異常、免疫系統(tǒng)異常、抗核抗體均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與盤狀紅斑、口腔潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)異常均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。③在陰性體征患者與健康對(duì)照組的比較中,位點(diǎn)rs959989和rs1385374與面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與關(guān)節(jié)炎、抗核抗體無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);位點(diǎn)rs983492和rs12298615與面部蝶形紅斑、盤狀紅斑、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫體統(tǒng)異常均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與關(guān)節(jié)炎、口腔潰瘍、抗核抗體無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);位點(diǎn)rs983492與面部蝶形紅斑、光敏感、漿膜炎、腎臟異常、血液系統(tǒng)異常、免疫系統(tǒng)異常均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),與盤狀紅斑、口腔潰瘍、神經(jīng)系統(tǒng)異常、抗核抗體均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.連鎖不平衡分析:應(yīng)用Haploview軟件對(duì)18個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行連鎖不平衡分析發(fā)現(xiàn)存在2個(gè)單體型塊。單體型塊1長(zhǎng)度為1kb并包括以下3個(gè)SNPs:rs7965732,rs3765108和rs7308691,單體型塊2長(zhǎng)度為29kb并包含以下15個(gè)SNPs :rs7302634,rs9738216,rs2291350,rs11059915,rs12298615,rs4760592,rs959989,rs959987,rs7311875,rs11059925,rs10847697, rs1385374,rs10847699,rs983492 和 rs1552336。所有頻數(shù)小于等于5的單體型被整合到一起來(lái)簡(jiǎn)化整個(gè)統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程,同時(shí)把每個(gè)單體型塊中出現(xiàn)頻數(shù)最高的單體型作為與SLE相關(guān)性分析的參照模版。在單體型塊1中,頻率最高的單體型是AAT,其在SLE患者和對(duì)照組的頻率分別為57.3%和57.2%,其他單體型與其相比較未發(fā)現(xiàn)存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在單體型塊2中,頻率最高的單體型是TTTGGCACAAGCTTC,其在SLE患者及健康對(duì)照組的比例分別為31.7%和31.5%,其次為單體型CCCGAGTCAAATTTC的頻率在SLE與對(duì)照組中分別為24.2%和17.4%,其與單體型TTTGGCACAAGCTTC相比較發(fā)現(xiàn)在患者中和對(duì)照組中存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P = 0.033, OR 1.376, 95% CI=1.026-1.845)。5.SLC15A4基因mRNA及蛋白在SLE患者及健康對(duì)照之間的表達(dá):與健康對(duì)照組相比,SLC15A4基因mRNA表達(dá)在SLE患者的PBMC中要顯著升高,兩組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而SLC15A4基因編碼的蛋白表達(dá)略高于對(duì)照組,兩組之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。主要結(jié)論:我們的研究證明 5 個(gè) SNP 位點(diǎn)(rs959989,rs1385374,rs983492,rs12298615,和rs10847697)在SLE中存在顯著差異,可能是作為SLE的發(fā)病危險(xiǎn)因子之一,共顯性模型分析揭示SNP位點(diǎn)rs3765108的基因型AG與AT在SLE患者與對(duì)照組中存在顯著差異,顯性模型分析顯示位點(diǎn)rs1385374的基因型TT+CT在SLE患者中顯著高于基因型CC,疾病表型分析發(fā)現(xiàn)盤狀紅斑及狼瘡腎炎與5個(gè)SNP位點(diǎn)存在顯著相關(guān)性,單體型塊分析發(fā)現(xiàn)單體型CCCGAGTCAAATTTC與SLE的發(fā)病相關(guān),SLC15A4基因mRNA及蛋白SLE患者中的表達(dá)均高于對(duì)照組,因此,SLC15A4基因的單核苷酸多態(tài)性與中國(guó)漢族人群SLE的發(fā)病密切相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R593.241

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2 記者 王丹;系統(tǒng)性紅斑狼瘡“中國(guó)數(shù)據(jù)”發(fā)布[N];健康報(bào);2011年

3 仇逸;我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新的系統(tǒng)性紅斑狼瘡致病基因[N];北京科技報(bào);2003年

4 解放軍福州總醫(yī)院風(fēng)濕科 李憶農(nóng)博士;系統(tǒng)性紅斑狼瘡是絕癥嗎？[N];福建科技報(bào);2004年

5 栗占國(guó) 羅剛;系統(tǒng)性紅斑狼瘡用藥要規(guī)范[N];健康報(bào);2006年

6 孫維生;如何早期防治系統(tǒng)性紅斑狼瘡？[N];潮州日?qǐng)?bào);2009年

7 陳靜;系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究成果獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)[N];保健時(shí)報(bào);2010年

8 本報(bào)記者 胡德榮;降伏紅斑狼瘡 “仁濟(jì)”領(lǐng)跑[N];健康報(bào);2010年

9 通訊員 孫國(guó)根　記者 陳青;系統(tǒng)性紅斑狼瘡有新療法[N];文匯報(bào);2011年

10 孫國(guó)根;治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有了“新鑰匙”[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張名望;SLC15A4基因單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)聯(lián)性研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

2 辛倩;MiR-155通過(guò)調(diào)控S1pr1參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

3 李蕊;系統(tǒng)性紅斑狼瘡血漿microRNA表達(dá)譜篩查與驗(yàn)證的初步研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

4 吳昊;系統(tǒng)性紅斑狼瘡中MDSC通過(guò)產(chǎn)生Arg-1促進(jìn)Th17細(xì)胞分化和疾病進(jìn)展[D];吉林大學(xué);2016年

5 吳言為;青蒿素衍生物SM934對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效及作用機(jī)制研究[D];中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所;2016年

6 錢君巖;系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的臨床隊(duì)列及生物標(biāo)志物研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

7 王紫倩;中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長(zhǎng)期預(yù)后[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

8 李敏;A20治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2016年

9 伍洲煒;常見(jiàn)誘發(fā)因素加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2015年

10 沈浩霖;多模態(tài)超聲新技術(shù)檢測(cè)糖尿病胃病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡胃受累[D];福建醫(yī)科大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 林燁;TLR9在系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中對(duì)腎臟損傷的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張華梁;青少年系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生活質(zhì)量及影響因素的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

3 李連連;系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性再生障礙性貧血的臨床研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

4 汪曉平;系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清u樗乇澩錛捌溆隒D4~+CD25~+Foxp3~+Treg細(xì)胞相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 郭穎;系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并冠心病患者的臨床研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 王國(guó)芬;滋陰降火法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效評(píng)價(jià)及其對(duì)細(xì)胞因子IL-10、IL-18的影響[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2015年

7 武敏;健脾滋腎法對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡血液系統(tǒng)病變影響的臨床研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

8 車國(guó)柱;Th1/Th2及Th17/Treg平衡在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后變化的研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

9 楊金華;CD19~+CD5~+B細(xì)胞、白細(xì)胞介素-10在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血中的變化及其意義[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

10 邸宇姿;系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的臨床分析[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2014684