本文選題：骨肉瘤 + miR-664　； 參考：《南方醫(yī)科大學》2016年博士論文

【摘要】：研究背景骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤,是來源于胚胎間葉組織的惡性程度很高的實體性腫瘤。大多數(shù)骨肉瘤為原發(fā)性腫瘤,只有少部分為繼發(fā)性,好發(fā)部位位于血運豐富的四肢骨的干骺端,以下肢股骨遠端和脛骨近端最常見,其次是肱骨和腓骨近端。骨肉瘤多為溶骨性改變,少數(shù)為成骨性改變,骨肉瘤組織中含有不同成分的骨軟骨、纖維結締組織及增生骨樣骨組織。骨肉瘤病理學特點是腫瘤組織能產生高度惡性梭形基質細胞,并形成骨樣組織,腫瘤細胞還可以直接成骨和產生骨基質,可浸潤擴散至骨皮質及髓腔。目前也有新的研究表明,骨肉瘤的惡性腫瘤細胞并非完全來自于骨基質細胞,骨間質的多能干細胞惡性增殖也能導致骨肉瘤的發(fā)生。骨肉瘤發(fā)病率在原發(fā)性惡性骨腫瘤中占據(jù)首位,骨肉瘤發(fā)病年齡多在15～25歲,發(fā)病率為4.5/100萬,在美國每年新發(fā)的骨肉瘤患者約為900例。骨肉瘤多早期遠處轉移,而且發(fā)展迅速,其轉移率及病死率非常高。單純行截肢治療或行保肢手術及腫瘤型假體置換手術無法有效控制腫瘤的轉移,患者常在短期內死于腫瘤肺轉移,如何治療骨肉瘤肺轉移成為骨肉瘤治療中面臨最重要問題之一。隨著治療手段的不斷提高,目前采用新輔助化療加保肢手術等綜合性治療已經成為治療骨肉瘤的主要方式,可有效提高患者的短期生存率,對骨肉瘤的治療已經取得了明顯進步。美國癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示骨肉瘤患者的5年生存率平均約為53.9%,隨著手術及新輔助化療等技術的快速發(fā)展,未發(fā)生轉移的骨肉瘤患者5年生存率提高到70%左右,但對骨肉瘤轉移及復發(fā)等問題仍然沒有得到有效解決,伴有肺部轉移的骨肉瘤患者短期生存率沒有明顯提高。很大部分骨肉瘤患者,在初步診斷為骨肉瘤時,已經在肺部發(fā)生了無癥狀或者癥狀輕微(僅表現(xiàn)為不明原因咳嗽)的轉移,其他部分轉移如肝,腎等部位轉移普遍存在。任何類型的腫瘤,包括骨肉瘤一旦發(fā)生遠處器官的轉移,意味著預后不佳,即便多手段聯(lián)合治療,患者的其5年生存率不會高于30%。骨肉瘤對患者本人、家庭乃至社會造成巨大的痛苦及經濟壓力。雖然越來越多的治療開始向分子遺傳學和分子生物學方面靠近,從基因及干細胞角度去嘗試治療腫瘤病變是將來醫(yī)學的發(fā)展方向。目前腫瘤的治療包括介入治療、免疫治療、干細胞移植等多中手段,為惡性腫瘤的治療提供了可靠而安全的治療。相比過去盡管骨肉瘤的治療取得了長足的進步,但是仍然沒有取得理想的突破性進展。在其治療中仍然存在許多難以解決的問題,如中晚期遠處器官轉移、腫瘤原發(fā)病灶再發(fā)性和轉移性骨腫瘤尚無療效樂觀的的靶向治療方式。如何實現(xiàn)骨肉瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療及預防骨肉瘤轉移有關鍵性意義。因此盡早發(fā)現(xiàn)骨肉瘤及預防其惡性增殖成為目前尚需迫切解決的問題。由于正常細胞原癌基因突變?yōu)榘┗?腫瘤細胞獲得了理論上無限增殖的能力。腫瘤的惡性增殖直接導致了腫瘤切除后局部殘留或者遠處轉移的腫瘤細胞再度增殖復發(fā)的可能,臨床上對此尚無理想的對策。研究表明腫瘤的產生不是一蹴而就的簡單過程。細胞的單克隆學說理論中指出,一旦細胞發(fā)生基因的點突變或者缺失突變后,極易導致原癌細胞的癌變,細胞不僅僅獲得分裂的能力,同時獲得了分裂速度的質變。當外周環(huán)境包括內環(huán)境和外環(huán)境條件合適,營養(yǎng)充分的條件下,腫瘤細胞可以突破本身局限,向周圍組織侵犯和轉移,實現(xiàn)腫瘤的遠處轉移。很多轉移性腫瘤不一定能找到原發(fā)病灶,臨床上稱之為“微小轉移癌”,指的就是微小細胞組成的癌團,轉移侵犯往往大于增殖速度,導致腫瘤薄膜不明顯,局部無特征性影像學改變。研究者嘗試從分子及基因角度去闡明腫瘤增殖的機制,試圖尋找腫瘤增殖的分子標記物以及治療靶標,特別是在外周體液及血液中能夠檢測出的分子標記物,為早期治療、早期預防提供有效而快捷的途徑,也是目前腫瘤研究的最大難題之一。S期細胞分裂周期縮短,分裂時象增加,G1期細胞分裂周期延長,分裂時象減少,G1/S比例倒置以及細胞周期調控點失平衡,是腫瘤細胞增殖分裂的細胞學特征。主要分子機制是促癌基因及蛋白表達增加,比如周期蛋白CyclinD1,CyclinA等,而有抑癌作用的基因及蛋白表達含量降低,比如周期蛋白依賴性激酶抑制因子p21家族。如何控制細胞增殖,調控細胞G1/S分裂速度,并維持細胞周期調控點平衡是治療腫瘤的關鍵。越來越多的研究關注與細胞增殖事件所涉及到的基因、分子通路,并努力尋找腫瘤標記物,便于臨床診斷治療。因此闡明調節(jié)腫瘤細胞增殖事件的分子機制,探尋引起細胞周期轉換的原因,甚至尋找阻斷腫瘤增殖發(fā)生的靶位點,將對于多種惡性腫瘤預防和藥物研制具有重要指導意義。MicroRNA (miRNA)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類約20-25nt的非編碼小RNA分子。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),miRNA參與生物多種重要生命活動：調控細胞生長、分化、增殖、粘附、監(jiān)視、凋亡；調節(jié)組織構造、平衡、識別。miRNA被譽為是“生物學中的暗物質,存在于我們周圍卻幾乎逃脫了所有的視線”,中心法則中RNA已經不是次要的中介角色。MicroRNA可通過與靶基因mRNA結節(jié)調節(jié)其轉錄水平。人類遺產基因庫已發(fā)現(xiàn)1000余種人體相關miRNA。 miRNA在物種進化中相當保守,在植物、動物和真菌中發(fā)現(xiàn)的miRNA只在特定的組織和發(fā)育階段表達,miRNA的組織特異性和時序性,決定組織和細胞的功能特異性,表明miRNA在細胞生長和發(fā)育過程中起多種調節(jié)作用。大多數(shù)miRNA的基因位于非編碼區(qū),只有少數(shù)位于編碼區(qū),一般獨立存在,少部分成簇狀排列,簇狀排列的多個基因具有協(xié)同表達的特點。miRNA與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關。miRNA既可作為癌基因,下調抑癌基因的活性；也可作為抑癌基因,下調原癌基因的活性。Esquela-Kerscher總結既往和現(xiàn)有腫瘤相關miRNA的研究,認為miRNA與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關,并提出"oncology microRNAs"(腫瘤MicroRNA)的新概念,開辟了將miRNA應用于腫瘤學相關研究的新篇章。多種miRNA的突變或含量變化與惡性骨腫瘤骨肉瘤的發(fā)生、惡化及遷徙密切相關。插頭轉錄因子(FOXO)能夠抑制腫瘤生長、限制細胞增殖和誘導細胞凋亡,FOXO表達與人類癌癥如橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、白血病和淋巴瘤等相關。phosphatidylinositol-3激酶通路中FOXO相關蛋白質滅活是主要致癌信號,多種miRNA通過抑制FOXO基因導致細胞癌變。FOXO做為抑癌因子能夠為腫瘤帶來新的治療方法,FOXO的下游靶基因是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B(PKB)/ Akt蛋白激酶能夠抑制轉錄功能調節(jié)細胞生存、生長和增殖,可為腫瘤帶來新的治療方法。新證據(jù)表明FOXO參與不同的胞內信號通路并可能是許多生理和病理狀態(tài)包括癌癥的關鍵角色,FOXO與這些信號通路交互影響,并參與其他胞內蛋白磷酸化及轉錄后修飾。FOXO通過誘導表達多個促癌Bcl2-family成員積極參與線粒體靶向蛋白刺激死亡受體配體如Fas配體和腫瘤壞死factor-related凋亡誘導配體(TRAIL),或提高水平的各種細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKIs),抑制細胞生長和/或促進細胞凋亡。FOXO表達譜已被確定在數(shù)種人類癌癥存在,并認為具有分子治療的潛力。本研究將尋找與骨肉瘤發(fā)生發(fā)展相關性很高的miRNA作為研究對象,探尋其在癌癥形成過程中的促癌或者抑癌作用,并嘗試分析其靶基因及作用機理。目前有文章報道m(xù)iR-664高表達于肝癌組織中且在肝癌中與MATA的表達相關。miR-664在乳頭狀甲狀腺癌的淋巴結樣本中低表達,miR-664心肌損傷病人中高表達。且這些研究僅僅是檢測樣本表達的情況,并沒有對其功能及具體作用機制做出詳細的探討。我們在芯片平臺的GSE39040芯片發(fā)現(xiàn)miR-664異常表達于骨肉瘤中,并通過Targetscan數(shù)據(jù)庫對差異表達的靶基因進行預測,并將預測結果輸入軟件進行生物學通路分析,發(fā)現(xiàn)miR-664與FOXO4基因存在強相關性。以上僅僅為理論上猜測,MiR-664在骨肉瘤中的表達水平及其生物作用機制目前沒有任何的相關文獻報道。本課題在前期MicroRNA表達譜通過生物網絡信息學方法,預測miR-664在骨肉瘤組織中過表達的基礎上,以轉染rniR-664 mimic、miR-664 inhibitor骨肉瘤細胞為模型,通過研究miR-664誘導細胞增殖的分子機制,探討miR-664下調FOX04激活PI3K/AKT/FOXO信號通路從而調節(jié)p21, CyclinD1等信號分子的變化。通過驗證過表達miR-664通過靶向結合FOXO4的3'UTR抑制FOXO4的翻譯,進而誘導細胞快速增殖的假設提供直接證據(jù)及為治療骨肉瘤提供新的分子靶點。本研究將分成三部分研究miR-664與骨肉瘤的相關性及下調FOXO4基因促進骨肉瘤細胞惡性增殖的機制。第一部分miR-664在骨肉瘤中的異常表達(一)miR-664在人體骨肉瘤病理組織中的表達實驗目的：驗證miR-664在人體骨肉瘤病理組織中的表達量實驗方法：采集8例人體骨肉瘤病理組織和癌旁病理組織,通過實時熒光定量PCR的方法,采用Sybrgreen染料法,以U6為內參基因,對miR-664基因在人體骨肉瘤新鮮病理組織及及癌旁組織中的表達量進行對比檢測。實驗結果：8例骨肉瘤組織中miR-664相對于U6的平均表達水平為1.807,8例骨肉瘤癌旁組織中的miR-664相對于U6的平均表達水平為0.038,相差47.55倍(p0.05)。實驗結論：miR-664在骨肉瘤病理組織中高表達。(二)miR-664在體外骨肉瘤細胞株中的表達實驗目的：驗證miR-664在人體骨肉瘤細胞中的表達量實驗方法：通過實時熒光定量PCR的方法,采用Sybrgreen染料法,以U6為內參基因,對miR-664基因在SOSP-9607、U2-OS、SAOS-2、HOS、MG-63及人正常成骨細胞株hFOB1.19的表達量進行對比檢測。實驗結果：相較于對照組hFOB1.19細胞株,miR-664在5種骨肉瘤細胞株中均特異性地表達上調(P0.05),其中以MG-63(26.383)最高,SAOS-2(19.343)次之,U2-OS (16.553) HOS (11.577)居中,SOSP-9607 (9.633)最低。實驗結論：miR-664在5組體外骨肉瘤細胞中均呈高表達,并根據(jù)5組骨肉瘤細胞株的miR-664的表達,選取U2-OS骨肉瘤株作為轉染對象及實驗平臺。第二部分miR-664表達失調對U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖的影響(一)過表達miR-664促進U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖作用實驗目的：研究過表達miR-664對于U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖的影響。實驗方法：以脂質體轉染miR-664 mimic及NC對照的U2-OS骨肉瘤細胞為模型,通過1、實時熒光免疫PCR檢測miR-664 mimic瞬時轉染后骨肉瘤細胞miR-664的表達；2、MTT比色法技術檢測骨肉瘤細胞增殖速度；3、細胞克隆實驗檢測骨肉瘤細胞增殖能力；4、軟瓊脂克隆實驗(Soft agar assay)檢測癌細胞非錨定生長的惡性化能力；5、BrdU滲入法(5-溴脫氧尿嘧啶核苷法)技術檢測miR-664對細胞分裂周期的調控。實驗結果：1、轉染miR-664 mimic后,miR-664的表達增高了16.192倍(P0.05)；2、MTT比色法實驗：miR-664 mimic組骨肉瘤細胞增殖速度(10.822)明顯高于對照組(P0.05)；3、細胞克隆實驗：miR-664 mimic組骨肉瘤細胞增殖能力明顯高于對照組(P0.05)；3、軟瓊脂克隆實驗：miR-664 mimic組骨肉瘤細胞非錨定生長的惡性化能力明顯高于對照組(P0.05)；4、BrdU滲入法實驗：miR-664 mimic組S期骨肉瘤細胞明顯高于對照組(P0.05)。實驗結論：過表達miR-664明顯促進U2-OS骨肉瘤細胞增殖速度、增殖能力及惡性分裂。(二)抑制miR-664抑制U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖作用實驗目的：研究下調miR-664對于U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖的影響實驗方法：以脂質體轉染miR-664 inhibitor及NC對照的U2-OS骨肉瘤細胞為模型,通過1、實時熒光免疫PCR檢測niR-664 inhibitor瞬時轉染后骨肉瘤細胞miR-664的表達；2、MTT比色法技術檢測骨肉瘤細胞增殖速度；3、細胞克隆實驗檢測骨肉瘤細胞增殖能力；4、軟瓊脂克隆實驗(Soft agar assay)檢測癌細胞非錨定生長的惡性化能力；5、BrdU滲入法(5-溴脫氧尿嘧啶核苷法)技術檢測miR-664對細胞分裂周期的調控。實驗結果：1、轉染miR-664 inhibitor后,miR-664的表達降低至0.128倍(P 0.05); 2、MTT比色法實驗：miR-664 inhibitor組骨肉瘤細胞增殖速度明顯低于對照組(P0.05)；2、細胞克隆實驗：miR-664 inhibitor組骨肉瘤細胞增殖能力明顯低于對照組(P0.05)；3、軟瓊脂克隆實驗：miR-664 inhibitor組骨肉瘤細胞非錨定生長的惡性化能力明顯低于對照組(P0.05)；4、BrdU滲入法實驗：miR-664 inhibitor組S期骨肉瘤細胞明顯少于對照組(P0.05)。實驗結論：下調miR-664表達明顯抑制U2-OS骨肉瘤細胞增殖速度、增殖能力及惡性分裂。第三部分miR-664下調FOXO4促進U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖(一)探討miR-664對FOXO4信號途徑的作用實驗目的：研究促進骨肉瘤細胞惡性增殖內在分子機制是否通過FOXO4信號途徑調節(jié)。實驗方法：以轉染miR-664 mimic及miR-664 inhibitor U2-OS細胞為模型,通過免疫印跡法檢測FOXO4基因蛋白表達水平,并利用實時定量PCR及免疫印跡法檢測FOXO4靶基因P21、Rb、p-Rb、CyclinDl的mRNA及蛋白質表達情況。實驗結果：1、在免疫印跡法檢測中,FOXO4在miR-664 mimic U2-OS細胞中的表達降低,而在miR-664 inhibitor U2-OS細胞中的表達增高(P0.05)。2、同樣的,FOXO4靶基因p21、p-Rb在miR-664 mimic U2-OS細胞中的表達降低,而在miR-664 inhibitor U2-OS細胞中的表達增高(P0.05)。3、而細胞周期蛋白CyclinDl基因表達與FOX04相反：在miR-664 mimic U2-OS細胞中的表達增高,而在miR-664 inhibitor U2-OS細胞中的表達降低(P0.05)。實驗結論：miR-664能抑制FOXO4及其靶基因p21、p-Rb的表達。(二)探討miR-664對靶基因FOXO4靶向調控關系實驗目的：確定miR-664對靶基因FOXO4的靶向調節(jié)作用實驗方法：使用Targetscan軟件工具尋找miR-664潛在靶基因,利用免疫印跡分析表明,在U2-OS骨肉瘤細胞對照組、miR-664 mimic組與miR-664inhibitor中FOXO4基因表達存在顯著的差異性,mimic組蛋白表達低于對照組,而inhibitor蛋白表達高于對照組。為了進一步驗證miR-664與FOXO4靶向調節(jié)關系,構建含有FOXO4-3'UTR熒光素酶報告質粒,將直接合成miR-664的rnutation轉染到細胞中,采用脂質體轉染法,在對照組、miR-664 mimic、miR-664 inhibitor、miR-664 mutation U2-OS細胞中共轉染FOXO4-3'UTR熒光素酶報告質粒,48小時后裂解細胞,檢測熒光素酶活性,確定miR-664對FOXO4-3'UTR的調節(jié)關系。實驗結果：1、用Targetscan軟件工具發(fā)現(xiàn)FOXO4是miR-664的靶基因；2、熒光素酶檢測表明,FOXO4基因在對照組、miR-664 mimic、miR-664 inhibitorU2-OS細胞中,表達存在差異性(P0.05)；而在miR-664 mutation U2-OS細胞中卻無此差異性。實驗結論：FOXO4基因是miR-664的目標調控基因。(三)FOXO4基因是miR-664促進骨肉瘤惡性增殖的關鍵基因實驗目的：研究FOXO4在骨肉瘤增殖中的關鍵作用。實驗方法：為了進一步分析FOXO4在骨肉瘤增殖中的作用,通過特異性siRNA1#、2#阻斷FOXO4基因的2個靶點抑制其內源性表達,在miR-664inhibitor U2-OS細胞中,通過MTT技術、克隆實驗、軟瓊脂克隆實驗、BrdU技術,觀察U2-OS增殖速度、增殖能力及增殖惡性化程度。實驗結果：1、通過特異性siRNA阻斷FOXO4基因的2個靶點后,FOXO4在miR-664 inhibitor U2-OS細胞中的內源性表達成功被沉默(P0.05)。2、下調內源性FOXO4基因表達,U2-OS骨肉瘤細胞增殖速度、增殖能力及惡性分裂程度較對照組細胞明顯增高(P0.05)。實驗結論：FOXO4基因在miR-664促進U2-OS骨肉瘤細胞惡性增殖中起著關鍵作用。(四)骨肉瘤組織中miR-664與FOXO4表達相關性分析實驗目的：分析臨床骨肉瘤組織中miR-664與FOXO4表達相關性。實驗方法：實時熒光免疫PCR檢測8例骨肉瘤組織和癌旁組織中miR-664表達水平；Western-Blot檢測8例骨肉瘤組織FOXO4表達水平。將二者做相關性分析。實驗結果：統(tǒng)計學的結果顯示miR-664的表達水平與FOXO4呈負相關的線性關系(r2=0.951,p0.05)。實驗結論：進一步驗證了miR-664的表達水平與臨床上骨肉瘤的增殖呈正相關,而FOXO4的表達水平與其呈負相關性。通過以上三部分實驗,我們可以得出本實驗的結論,miR-664下調靶基因FOXO4促進骨肉瘤惡性增殖。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R738.1

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本文編號：1840184