本文選題：早發(fā)型胃癌 + 全基因組測(cè)序��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景和目的：胃癌是目前世界上發(fā)病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一,其治療效果的局限性和預(yù)后不佳很重要的一方面原因即為胃癌本身的異質(zhì)性,這種異質(zhì)性可以體現(xiàn)在胃癌分子水平的差異。關(guān)于胃癌的具體發(fā)病機(jī)制目前仍不明確,但隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)和信息生物學(xué)等的發(fā)展(尤其是高通量二代測(cè)序技術(shù)的展開(kāi)),關(guān)于胃癌分子水平方面的研究正在逐漸深入。體細(xì)胞基因突變(尤其是驅(qū)動(dòng)基因突變)造成的癌基因激活或者抑癌基因失活在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的作用,因此找到胃癌相關(guān)的潛在驅(qū)動(dòng)基因突變對(duì)了解胃癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制、制定相應(yīng)的后續(xù)治療方案(尤其是近幾年精準(zhǔn)治療模式的提出)等具有非常重要的意義。隨著人類(lèi)年齡的增長(zhǎng),外界環(huán)境對(duì)其的影響逐漸積累,其體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)突變基因的數(shù)量也會(huì)逐漸增多,這些突變基因并非某種腫瘤形成的關(guān)鍵基因突變或驅(qū)動(dòng)基因突變(而稱之為旁路基因突變),在腫瘤基因研究過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一定的干擾；而相對(duì)于年齡較大的患者,年輕腫瘤患者其受外界環(huán)境和后天因素影響均較小,體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)旁路基因突變數(shù)量也較少,其促進(jìn)腫瘤形成的機(jī)制更依賴于本身存在的遺傳背景或分子機(jī)制；因此,研究年輕腫瘤患者體內(nèi)突變基因或分子水平特性一定程度上更能提示腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因或分子變化。本研究旨在通過(guò)對(duì)早發(fā)型胃癌(發(fā)病年齡小于45歲)樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序及分析,以篩查胃癌相關(guān)的潛在驅(qū)動(dòng)突變基因,為后續(xù)胃癌分子研究提供一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。方法：本研究中我們收集了5對(duì)早發(fā)型胃癌(發(fā)病年齡均小于45歲)組織及其相應(yīng)的癌旁正常組織作為研究樣本,通過(guò)Illumina Hiseq X平臺(tái)進(jìn)行全基因組測(cè)序并結(jié)合生物信息學(xué)對(duì)胃癌樣本中體細(xì)胞突變情況等進(jìn)行篩查分析,并進(jìn)一步分析胃癌樣本中的可能易感基因突變、融合基因、以及顯著相關(guān)高頻突變基因等,預(yù)測(cè)胃癌中的潛在驅(qū)動(dòng)基因突變。結(jié)果：我們通過(guò)對(duì)5對(duì)早發(fā)型胃癌樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序及生物信息學(xué)分析,共發(fā)現(xiàn)了162個(gè)胃癌相關(guān)的可能易感基因突變,以及70個(gè)由斷點(diǎn)落在基因區(qū)的SV(結(jié)構(gòu)變異)事件導(dǎo)致的不同基因融合事件。通過(guò)將檢測(cè)到的體細(xì)胞突變與已知的癌癥相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì),共篩查出了49個(gè)已知的驅(qū)動(dòng)突變基因,包括TP53、NOTCH1、ARID1A、PIK3CA和CDH1等常見(jiàn)突變基因。同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn)了8個(gè)目前尚未被報(bào)道的胃癌相關(guān)高頻率突變基因,即CYP4F2、MIOX、 OCM2、OR11H1、MUC4、KLF2、GRM8和CBWD3,作為可能的潛在胃癌驅(qū)動(dòng)突變基因；以及2個(gè)突變位點(diǎn)分布集中于突變簇(提示在腫瘤發(fā)生中可能存在關(guān)鍵作用因而經(jīng)過(guò)正向選擇過(guò)程)的胃癌可能驅(qū)動(dòng)基因KLF2和SEMA5A。結(jié)論：本研究中發(fā)現(xiàn)的胃癌相關(guān)可能的驅(qū)動(dòng)基因突變,一方面仍需要后續(xù)更大的樣本量進(jìn)行驗(yàn)證,另一方面為我們后續(xù)胃癌分子水平的深入研究提供了一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)和研究方向。
[Abstract]:Background and objective: gastric cancer is one of the malignant tumors with high morbidity and mortality in the world. The limitation of the treatment effect and the poor prognosis are the heterogeneity of gastric cancer itself. This heterogeneity can be reflected in the difference of the molecular level of gastric cancer. The specific pathogenesis of gastric cancer is still not available. It is clear, but with the development of molecular biology, genomics and information biology, especially the development of high throughput two generation sequencing technology, the research on the molecular level of gastric cancer is progressively deepening. The oncogene activation or the inactivation of tumor suppressor genes caused by the mutation of somatic gene (especially the mutation of the gene) in the malignant tumor It plays a vital role in the development of life, so it is of great significance to find the potential driving gene mutations related to gastric cancer to understand the mechanism of the development of gastric cancer, and to formulate a corresponding follow-up treatment scheme, especially in recent years. When the noise accumulates gradually, the number of mutated genes in the cells in the body increases gradually. These mutations are not a key gene mutation or a driving gene mutation (called the bypass gene mutation) of some kind of tumor. It is less affected by the external environment and acquired factors, and the number of mutations in the intracellular bypass gene is less. The mechanism for promoting the formation of tumor depends more on its own genetic background or molecular mechanism. Therefore, the study of the mutation gene or the water level specificity of the young tumor patients is more likely to indicate the occurrence of tumor. Key gene or molecular changes in development. The aim of this study was to complete genome sequencing and analysis of early onset gastric cancer (age less than 45 years old) to screen the potential driving mutation genes related to gastric cancer and provide a data basis for subsequent gastric cancer research. Methods: We collected 5 pairs of early gastric cancers in this study. Cancer (age less than 45 years old) and its corresponding normal tissue as a study sample, complete genome sequencing by Illumina Hiseq X platform and combined with bioinformatics to screen and analyze the mutation of somatic cell in gastric cancer samples, and further analyze the possible susceptible gene mutation and fusion gene in gastric cancer samples. The potential driving gene mutations in gastric cancer were predicted, as well as a significant correlation of high frequency mutation genes. Results: we have identified 162 possible susceptible gene mutations related to gastric cancer by genome sequencing and bioinformatics analysis of 5 samples of early onset gastric cancer, and 70 SV (structural variations) that fall in the gene area by the breakpoints. A total of 49 known mutation genes, including TP53, NOTCH1, ARID1A, PIK3CA and CDH1, were screened by comparing the detected somatic mutation with the known cancer related gene database. We also found 8 unreported gastric cancers. The related high frequency mutation genes, namely CYP4F2, MIOX, OCM2, OR11H1, MUC4, KLF2, GRM8 and CBWD3, are possible potential gastric cancer driven mutations, and the 2 mutation sites are concentrated in the mutation cluster (suggesting that the key role in the tumorigenesis may lead to a positive selection process) may drive the gene KLF2 and SEMA5A. junctions. On the one hand, it still needs a larger sample size to verify, and on the other hand, it provides a certain data basis and research direction for the further study of the molecular level of our follow-up gastric cancer.

【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.2

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本文編號(hào)：1810587